(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利说明书
(10)申请公布号 CN 112843255 A
(43)申请公布日 2021.05.28
(21)申请号 CN202110291492.4
(22)申请日 2021.03.18
(71)申请人 华中科技大学同济医学院附属同济医院
    地址 430000 湖北省武汉市解放大道1095号
(72)发明人 高庆蕾 马丁 夏宇 王思媛 黄璞 方田
(74)专利代理机构 11401 北京金智普华知识产权代理有限公司
    代理人 蓝晓玉
(51)Int.CI
      A61K48/00(20060101)
      A61K45/00(20060101)
      A61P35/00(20060101)
                                                                  权利要求说明书 说明书 幅图
(54)发明名称
      SEMA4C在制备抗肿瘤药物中的应用
(57)摘要
      本发明属于生物医药技术领域，尤其涉及SEMA4C在制备抗肿瘤药物中的应用。本申请基于对乳腺癌的研究，发现乳腺癌组织特异性高表达的SEMA4C，而且这种高表达的SEMA4C参与乳腺癌的淋巴管形成相关的肿瘤转移侵袭及肿瘤增殖。但，其在免疫调节参与抗肿瘤反应以及其药物方面的中和抗体开发尚未有研究报道。本申请证实SEMA4C与T细胞的相互作用方式，并筛选出了能阻断二者结合的中和抗体，体外共培养实验结果表明，anti‑SEMA4C可以恢复T细胞趋化和抗肿瘤功能；体内实验发现anti‑SEMA4C能显著抑制肿瘤生长，且抑瘤效果明显优于anti‑PD‑1，说明SEMA4C中和抗体在抗肿瘤方面存在极大潜力。
法律状态
法律状态公告日
法律状态信息
法律状态
匀组词语2021-05-28
公开
公开
2021-06-15
实质审查的生效
实质审查的生效
权 利 要 求 说 明 书
1.SEMA4C基因或其表达产物在制备调控T细胞的趋化及活化的试剂、或调控T细胞脱颗粒功能的试剂、或调控T细胞的代谢的试剂中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用,其特征在于:所述调控T细胞的趋化及活化具体为SEMA4C蛋白调控T细胞的趋化受体CXCR3和/或归巢受体CD62L的表达。
3.根据权利要求1所述的应用,其特征在于:所述调控T细胞的代谢具体为抑制Hif-1α和/或c-Myc蛋白的表达。
4.SEMA4C基因或其表达产物在制备抑制T细胞活化信号通路中磷酸酶活性的试剂中的应用。
5.根据权利要求4所述的应用,其特征在于:所述磷酸酶包括p-Plcγ、p-P65、p-AKT473、p-ERK、p-S6中的至少一种。
6.SEMA4C基因或其表达产物在制备调控葡萄糖转运体或糖酵解途径中代谢酶的表达的试剂中的应用。
7.根据权利要求6所述的应用,其特征在于:所述葡萄糖转运体为Glut1,所述糖酵解途径中代谢酶包括HK1、PFK1以及PK1中的至少一种。
8.SEMA4C基因或其表达产物在制备调控T细胞Enolase1活性的试剂中的应用。
9.靶向SEMA4C/Enolase1结合的试剂在制备抗肿瘤药物方面的应用。
说  明  书
<p>技术领域
本发明属于生物医药技术领域,尤其涉及SEMA4C在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
肿瘤组织是一个复杂的生态微环境,包括多种细胞(肿瘤细胞、成纤维细胞、淋巴细胞等)和可溶性分子以及酸性低氧高压的物理环境。尽管在肿瘤组织中CD8+T细胞、NK细胞和NKT细胞具有直接杀肿瘤功能,CD4+T细胞可以分泌抗肿瘤细胞因子和通过抗原提呈细胞(APC)促进CD8+T细胞功能活化进而抑制肿瘤,但是肿瘤微环境中存在复杂的免疫抑制性分子和机制介导肿瘤细胞逃脱免疫细胞的攻击,如:低氧低PH环境;免疫抑制性的细胞因子IL-10,TGF-β;低葡萄糖和重要氨基酸;调节性T细胞、MDSC细胞以及具有促肿瘤功能的M2型巨噬细胞;免疫抑制性的受体和配体等。由此可见,肿瘤环境中的CD8+T细胞等抗肿瘤淋巴细胞处于免疫功能障碍状态(dysfunction)。因此,拮抗淋巴细胞功能抑制信号使之免疫正常化(immunenormalization)成为肿瘤免疫的重要方向。
早在1997年华人科学家陈列平教授就提出抗4-1BB抗体能够通过促进T细胞活化从而增强其抗肿瘤功能,开启了肿瘤免疫的新时代。“免疫检查点”应运而生,一系列重要的免疫检查点分子如CTLA4,PD-1/PD-L1,TIM3,LAG3,TIGIT等被发现以及美国FDA批准anti-CTLA4,anti-PD-1/PD-L1单抗药物的临床应用,同时2018年医学和生理学诺贝尔奖颁给了发现CTLA4的JamesP.Allison教授和发现PD-1的TasukuHonjo教授,抗
免疫检查点成为肿瘤免疫的热门方向。
目前,抗免疫检查点的肿瘤临床主要应用于黑素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、前列腺癌、胃癌、头颈部癌等。其中nivolumab(anti-PD-1)黑素瘤的客观反映率可达43.7%,同时nivolumab联合ipilimumab(anti-CTLA4)的客观反应率高达57.6%,具有较好的临床效果。那么抗免疫检查点能否应用于乳腺癌?RitaNanda等人在入组32例给与Pembrolizumab(anti-PD-1)三阴性乳腺癌病人的研究中发现,对Pembrolizumab的总体响应率为18.5%。S.Adams等人在入组170例给与Pembrolizumab侵袭性三阴性乳腺癌病人的研究中的总体响应率仅为4.7%。尽管anti-PD-1/PD-L1联合紫杉醇类药物化疗具有较好的效果,但是单一anti-PD-1/PD-L1的抗免疫检查点收效甚微。
肿瘤微环境从来都是复杂的,肿瘤微环境中的免疫抑制性信号更是复杂多样。多种免疫检查点的发现提示:在肿瘤与淋巴细胞相互博弈中免疫抑制性受体和配体不是单兵作战,免疫检查点的联合必定是个性化、精准化医疗的具体体现。
发明内容
针对现有技术存在的问题,本发明提供了SEMA4C在制备抗肿瘤药物中的应用,目的在于解决现有技术中的一部分问题或至少缓解现有技术中的一部分问题。