现物医学5^^ biomedjournals Progress in Modem Biomedicine VoL21 NO.IO MAY2021• 1921 •
d o i:10.13241/j ki.pm b.2021.10.025
鼻明癌组织COX-2、SDHB、H SP90p表达与临床病理特征
及预后的关系研究*
刘英香1王丽辉2李晓惠1韦喜生1唐育1郑晓君1 (1中国人民解放军陆军第七十四集闭军医院肿瘤科广东广州510320:2复旦大学附属浦东医院康复医学科上海200120)
机械表误差标准摘要目的：探讨鼻咽癌组织环氧化酶-2(C O X-2)、琥珀酸脱氢酶(S D H B)、热休克蛋白9〇p(H S P9〇p)表达与临床病理特征及预后 的关系方法：应用免疫组织化学染法对78例鼻咽癌组织和65例鼻咽部慢性炎症组织中C O X-2、S D H B、H S P9〇p表达情况进 行检测，并分析鼻咽癌组织中C O X-2、S D H B、H S P9〇p表达与临床病理特征的关系及其相关性.所有患者随访3年，根据不同 C O X-2、S D H B、H S P90p表达情况将患者分为C O X-2阳性组、C O X-2阴性组、S D H B阳性组、S D H B阴性组、H S P90(J阳性组、H S P9〇p阴性组，比较各组患者生存情况结果：鼻咽癌组织中C O X-2、H S P90(3阳性率显著高于鼻咽部慢性炎症组织，S D H B阳性 率显著低于鼻咽部慢性炎症组织
（P<0.05)。T N M分期为丨丨丨+I V期、中低分化、有颈淋巴结转移者鼻咽癌组织中C O X-2、H S P9〇p 阳性率显著高于T N M分期为I+丨丨期、高分化、无颈淋巴结转移者，S D H B阳性率显著低于T N M分期为I+I I期、高分化、无颈淋巴 结转移者(P<0.05> S p e a r m a n相关分析显示，鼻咽癌组织中C O X-2表达与S D H B表达呈负相关（r s=-0.462,P=0.008)，与H S P9〇p 表达呈正相关(r s=0.501,P=0.000),H S P9〇p表达与S D H B表达呈负相关(rs=-0_438，户=0.012)。随访3年，存活49例，死亡29例, 存活率62.82%_鼻咽癌组织C O X-2阴性组、S D H B阳性组、H S P90(3阴性组患者生存率、中位生存期显著优于C O X-2阳性组、S D H B阴性组、H S P90P阳性组患者(f<0.05 )。结论：鼻咽癌组织中C O X-2、S D H B、H S P9〇p表达情况与患者T N M分期、肿瘤分化 情况和颈淋巴结转移相关，且其表达情况与鼻咽癌患者生存期有密切关系
关键词：鼻咽癌•，环氧化酶-2；琥珀酸脱氢酶；热休克蛋白9〇p；临床病理特征；预后
中图分类号:R739.6文献标识码:A文章编号：1673-6273(2021 >10-1921-05
Study on the Relationship between the Expression of COX-2, SDHB and HSP90(3 and the Clinicopathological Characteristics and Prognosis of
Nasopharyngeal Carcinoma*
LIU Ying-xiang1, WANG Li-hur, LIXiao-hui1, WEIXi-sheng1, TANG Yu-qun1, ZHENG Xiao-jun'
(1 Department o f O ncology, 74th Arm y Hospital o f C hinese People's Liberation Army, Guangzhou, Guangdong, 510320, China;
2 Department o f R ehabilitation Medicine, Pudong Hospital Affiliated to Fudan University, Shanghai, 200120, China)
ABSTRACT Objective:To investigate the relationship between the expression of cyclooxygenase-2 (COX-2), succinate dehydroge- nase (SDHB), heat shock protein 90p (HSP9〇p) and the clinicopathological characteristics and prognosis of nasopharyngeal carcinoma. Methods:The expression of COX-2, SDHB and HSP90p in 78 cases of nasopharyngeal carcinoma tissue and 65 cases of chronic inflammation of nasopharynx were detected by immunohistochemistry, and the relationship between the expression of COX-2, SDHB and HSP9〇p and the clinicopathological characteristics of NPC was analyzed. All patients were followed up for 3 years. According to the expression of COX-2, SDHB and HSP9〇p, the patients were divided into COX-2 positive group, COX-2 negative group, SDHB positive group, SDHB negative group, HSP90p positive group and HSP90p negative group. Results:The positive rate of COX-2 and HSP9〇p in nasopharyngeal carcinoma tissue was significantly higher than that in nasopharynx, and the positive rate of SDHB was significantly lower than that in nasopharynx (P<0.05). The positive rates of COX-2 and HSP9〇p in n
asopharyngeal carcinoma tissue with TNM stage III+IV, middle and low differentiation and cervical lymph node metastasis were significantly higher than those TNM stage I+II,high differentiation and no cervical lymph node metastasis, and the positive rates of SDHB were significantly lower than those in nasopharyngeal carcinoma tissue with TNM stage I+ II,high differentiation and no cervical lymph node metastasis (P<0.05). Spearman correlation analysis showed that COX-2 expression was negatively correlated with SDHB expression (rs=-0.462, P=0.008), positively correlated with HSP9〇p expression (rs=0.501, P=0.000), and SDHB was negatively correlated with HSP9〇p expression (rs=-0.438, P=0.012). After 3 years follow-up, 49 cases survived and 29 died, with a survival rate of 62.82%. The survival rate and median survival time of patients in COX-2 negative group, SDHB positive group and HSP90p negative group were significantly better than those in COX-2 positive group,
*基金项目：广东省自然科学基金项目（2014A030313780)
作者简介：刘英香（1982-)，女，硕士，主治医师，E-mail: 135****************
(收稿日期:2020-07-23接受日期:2020-08-17)
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SDHB negative group and HSP9〇p positive group(P<0.05). Conclusion:The expression of COX-2,SDHB and Hsp90 p in NPC is related to TNM stage,tumor differentiation and cervical lymph node metastasis,and its expression is closely related to the survival period of NPC patients.
Key words:Nasopharyngeal carcinoma;Cyclooxygenase-2;Succinate dehydrogenase;Heat shock protein9〇p；Clinicopathological features;Prognosis
Chinese Library Classification(CLC):R739.6 Document code:A
Article ID: 1673-6273(2021)10-1921-05
刖目
鼻咽癌是一种原发于鼻咽部上皮的恶性肿瘤.发病率位居耳鼻喉头颈部恶性肿瘤的首位1ui。鼻咽癌患者早期症状、体征缺乏特异性，大部分患者就诊时已处于中晚期，加之鼻咽癌具有易浸润、易转移和易复发的特点，给临床带来一定困难
近年来，尽管放疗技术不断发展，但鼻咽癌的病死率仍居高不下，如何对鼻咽癌患者进行早期诊断并判断其预后对于制定鼻咽癌方案和改善患者生存状况具有重要意义环氧化酶-2 (C y c lo o x y g e n a s e-2,C O X-2)足花生四稀酸转化成前列腺素的关键酶，具有促进肿瘤血管生成的功能|21。琥珀酸
脱氢酶(S u cc in a te d e h y d r o g e n a s e,S D H B)是线粒体呼吸链的重要组成部分，已有研究表明在肾细胞癌、嗜铬细胞瘤组织中存在S D H B 的低表达丨3.41。热休克蛋卩彳9〇p(H e a t s h o c k p r o te in9〇p, H S P9〇p)是热休克蛋白家族中的重要成员之一，研究表明，H S P90p与恶性肿瘤的增殖、分化和凋亡有密切关系吒因此C O X-2、S D H B、H S P90(J可能与鼻咽癌的发生、发展和预后有密切关系本研究通过探讨鼻咽癌组织C O X-2、S D H B、H S P90 P表达与临床病理特征及预后的关系，旨在为食管癌的诊断和预后判断提供依据。
1资料与方法
1.1—般资料
选取2014年5月至2016年9月我院收治的78例鼻咽癌患者的临床标本，纳入标准：（1)所有病例均为初次就诊，并经病理学诊断确诊为鼻咽癌;（2)患者取标本前未经放、化疗;（3 )所有患者病例资料完整;(4)所有患者完成3年随访，排除标准:（1)同时合并其他器官恶性肿瘤者；（2)发生远处器官转移者;（3)未完成随访者。男性41例，女性37例，年龄35~78岁，平均(51.37± 8.28)岁；组织学分化：低分化27例、中分化39例、高分化12例。国际抗癌联盟TNM分期:1期12例.11期19例、III期30例、[V期17例；有淋巴结转移48例，无淋巴结转移30例选取同期我院收治的65例鼻咽部慢性炎症患者的临床标本作为对照，男性35例，女性30例，年龄32~77岁，平均(50.17± 9.36)岁；两组患者性别构成、年龄比较无统计学差异(F>0.05)，具有可比性，本研究经医院医学伦理委员会批准进行。
1.2主要试剂
鼠抗人COX-2、SDHB,HSP9〇p单克隆抗体（购自美国Santa Cruz公M'j);S P免疫组化试剂盒、酶标羊抗鼠聚合物、3%过氧化氢、二铽基联苯溶液（购A北京中杉金桥生物技术有限公司1.3免疫组织化学染
将鼻咽癌和鼻咽部慢性炎症标本经10%中性甲醛溶液同
定后，常规脱水，石蜡包埋制成厚度为4 p m的连续切片,；将切
片二甲苯脱蜡，顺次置人丨00%、95%、90%、85%、80%、75。/〇、70%乙醇中水化，取切片磷酸盐缓冲液(PB S)冲洗后进行高温高压抗原修复10 m i n，取出切片滴加3%过氧化氢，室温放置15 m in去除内源性过氧化物酶，蒸馏水冲洗5 m in，加人山羊血清封闭，分别加入鼠抗人COX-2、SDHB ,HSP90|3单克隆抗体，4°C下湿盒过夜.加入配套的生物学二抗反应1h,P B S冲洗，使用二氨基联苯溶液进行显，苏木素复染，然后置于70%、75%、80% ,85% ,90%、95%、100%梯度乙醇脱水透明，中性树胶封片，应用P B S代替生物学一抗进行阴性对照，说明书中阳性样品作为阳性对照，在显微镜下观察判定结果：
1.4临床随访
所有鼻咽癌患者随访3年，随访截止R期为2019年9月30日，随访期间无失访。根据不同COX-2、SDHB、HSP90p表达情况将患者分为COX-2阳性组、COX-2阴性组、SDHB阳性组、SDHB阴性组、HSP90J3阳性组、HSP90(5阴性组，比较各组患者生存情况。
1.5结果判定
COX-2、H SP90p阳性表达位于细胞浆;SDHB阳性表达位于细胞浆.偶可表达于细胞核和细胞膜，阳性表达可见黄、棕黄或棕褐散在分布颗粒。应用半定量积分法对切片赋分|61：每个切片在高倍镜(40〇x)下随机观察5个视野，根据阳性细胞所占百分比及染程度进行赋分:（1)细胞所占百分比积分：S5% 0 分，6~25°/〇1 分，26~50% 2 分，5卜75% 3 分，>75% 4分;（2)染程度积分：无着0分，淡黄1分，棕黄2分，黄褐3分。总分=细胞所占百分比积分x染程度积分，总分2 4分为阳性，总分<4分为阴性。
1.6统计学处理
采用SPSS26.0软件进行统计学分析，计数资料以[n(%)]表示，实施.v2检验，相关性分析采用Spearman检验，应用Log-rank检验和Kaplan-Meier法分析生存状况,P<0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1鼻咽癌组织及鼻咽部慢性炎症组织中COX-2、SDHB、HSP90p表达情况比较
亚麻布鼻咽癌组织中C O X-2、H S P9〇p阳性率显著高于箅咽部慢性炎症组织.S D H B阳性率显著低于鼻咽部慢性炎症组织(尸<〇.〇5)，见表 1。
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表1鼻咽癌组织及鼻咽部慢性炎症组织中C O X-2、S D H B、H S P9〇p表达情况比较[n(%)]
Table 1C o m p a r i s o n of C O X-2, S D H B a n d H S P9〇p expression in nasopharyngeal c arcinoma a n d chronic inflammation of nasopharynx[n(%)] Organization type n C O X-2positive S D H B positive H S P9〇p positive Nasopharyngeal carcinoma tissue7859(75.64)21(26.92)45(57.69)
Chronic inflammatory tissue o f nasopharynx6510(15.38)42(64.62)19(29.23) x251.55521.43712.148
P0.0000.0000.000
2.2鼻咽癌组织中COX-2、SDHB、HSP9〇p表达与临床病理特征的关系
TN M分期为丨丨丨+IV期、中低分化、有颈淋巴结转移者鼻咽癌组织中COX-2、HSP9〇p阳性率显著高于TN M分期为I+II 期、高分化、无颈淋巴结转移者，SDHB阳性率显著低于TNM 分期为丨+11期、高分化、无颈淋巴结转移者(P<〇.〇5)，不同性别、年龄鼻咽癌组织中COX-2、SDHB、HSP9〇p阳性率比较无统计学差异(/»〇.〇5)，见表2。
表2鼻咽癌组织中C O X-2、S D H B、H S P9〇p表达与临床病理特征的关系[n(%>]防空警报是什么意思
Table 2Relationship b e t w e e n C O X-2,S D H B a n d H S P9〇p expression a n d clinicopathological characteristics in nasopharyngeal c a r c i n o m a[n(%)] Clinicopatholog
ical features
n C O X-2x2P S D H B J C2P H S P90p J C2P
G e n d e r0.2720.6020.0000.9840.0250.874
M a l e4132(78.05)11(26.83)24( 58.54)
F e m a l e3727( 72.97)10(27.03)21(56.76)
A g e(y e a r)0.3070.5790.2090.6480.1990.656
<604533(73.33)13(28.89)25(55.56)
^603326(78.79)8(24.24)20(60.61 ) T N M stage12.0830.00112.0470.00125.9850.000 I+II stage3117(54.84)15(48.39)7(22.58)
III+IV stage
Tissue differentiation 4742(89.36)
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6(12.77)
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38(80.85)
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differentiation
6657(86.36)12(18.18)43(65.15) Highly
differentiated
122< 16.67)9(75.00)2(16.67)
Cervical l y m p h
n o d e metastasis
9.5260.00227.1090.00039.3010.000
Y e s4842(87.50)3(6.25)41(85.42)
N o3017(56.67)18(60.00)4(13.33)
2.3鼻咽癌组织中COX-2、SDHB、HSP9〇p表达的相关性
Spearman相关分析显示，鼻咽癌组织中COX-2表达与SDHB表达呈负相关(rs=-0.462, P=0.008)，与HSP90P表达呈正相关（rs=0.501, F=0.000)，HSP90p表达与SDHB表达呈负相关(rs=-0.438，P=0.012)。
2.4不同COX-2、SDHB、HSP9〇p表达情况的鼻咽癌患者预后情况比较
所有鼻咽癌患者至随访(3年)结束，无失访病例，存活49例，死亡29例，存活率62.82%。COX-2阳性组、C0X-2阴性组患者生存率分别为55.93%(33/59)、84.21%(16/19)，中位生存期分为为20.8个月，28.2个月；SDHB阳性组、SDHB阴性组患者生存率分别为85.71%(18/21)、54.39%(31/57)，中位生存期分为27.6个月，21.7个月；HSP90p阳性组、HSP90P阴性组患者生存率分别为44.44%( 20/45 )、87.88%( 29/33 )，中位生存期分为为23.2个月，26.8个月；经Log-rank检验发现，鼻咽癌组织COX-2阴性组、SDHB阳性组、HSP90P阴性组患者生存率、中位生存期显著优于C0X-2阳性组、SDHB阴性组、HSP90(3阳性组患者(r M.681、6.096、15.654,P=0.030、0.014、0.000)。不同COX-2、SDHB、HSP90 p表达情况的鼻咽癌患者Ka-plan-Meier 生存曲线见图10
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图
1
不同C O X -2、S D H B 、H S P 9〇p 表达情况的鼻咽癌患者K a p l a n -M e i e r 生存曲线
Fig. 1 K a p l a n Me i e r survival curve of N P C patients with different expression o f C O X -2, S D H B a n d H S P 90p
3
讨
论
我国是鼻咽癌高发国家，有报道显示全球约有38.29%的 鼻咽癌发生于我国[71。与其他肿瘤不同，鼻咽癌对放疗敏感，目 前临床上对鼻咽癌主要采取放疗配合全身化疗的方式进 行[8]。近年来，
虽然手段和技术不断改进，但鼻咽癌病 死率并没有显著降低，仍有部分患者后出现复发和转移， 导致失败〜°]。对鼻咽癌进行早期诊断、并确认患者临床病 理特征及评估预后对于优化方案，进一步提高效果具 有重要意义。目前对于鼻咽癌的发病机制仍未完全明确，相关研 究[|1凌明鼻咽癌的发生是多基因参与、多步骤进行的复杂过程。
本研究结果显示鼻咽癌组织中COX-2、HSP9〇p 阳性率显 著高于鼻咽部慢性炎症组织,SD H B 阳性率显著低于鼻咽部慢 性炎症组织。环氧化酶是前列腺素合成的关键酶，具有催化花 生四烯酸合成内源性前列腺素的作用"2]。COX-2是环氧化酶的 重要类型，是一种诱导性酶，正常情况下机体内仅有少量的 COX-2表达，某些细胞因子、促肿瘤生成因子可以刺激机体生 成COX-2，并发挥相应作用1|3^。目前研究表明，膀胱癌、胃癌、 食管癌和鼻咽癌组织中存在COX-2的异常高表达％181。热休克 蛋白是一种应激蛋白，当机体发生感染、中毒、高温、创伤、代谢 异常时，会产生热休克蛋白HSP90P 是一种重要的热休克蛋 白|201。近年来研究发现,HSP90P 在细胞周期调控、基因产物 表达、D N A 损伤控制及恶性病变发生等方面发挥重要作用。 Jokar F 等报道【B ],HSP9〇p 具有抑制细胞分化和凋亡的功能。 Xiong X 等报道叫，乳腺癌组织中存在HSP90P 异常高表达。 SDHB 是参与三羧酸循环的重要酶，是线粒体呼吸链的重要组 成部分125)。当机体SDHB 表达降低时，可以引起三竣酸循环功 能障碍，机体能量代谢紊乱1261 Jierre C 等研究发现〜，瘤组织中 存在SD H B 表达降低,41%的神经节细胞恶性病变患者存在 SD H B 突变。本研究结果表明COX-2、HSP90(3可能促进鼻咽 癌的发生
恒禾七尚和发展，而SDHB 可能抑制鼻咽癌的发生和发展。分 析其原因,COX-2可能通过促进肿瘤血管生成、趋化肿瘤细胞 等促进鼻咽癌发生和发展1281。HSP9〇p 可能通过抑制细胞分化 和凋亡促进鼻咽癌发生和发展129]。而鼻咽癌患者存在SDHB 突 变，导致机体能量代谢紊乱，细胞发生恶性增殖W 。本研究中 TN M 分期为III+IV 期、中低分化、有颈淋巴结转移者鼻咽癌组 织中COX-2、HSP9〇p 阳性率显著高于TN M 分期为I+II 期、高 分化、无颈淋巴结转移者，SD H B 阳性率显著低于T N M 分期为 I +1I 期、高分化、无颈淋巴结转移者，表明鼻咽癌组织中
COX -2、HSP 9〇p 、SDHB 表达与TNM 分期、肿瘤分化和颈淋巴
结转移有关，TN M 分期较高、中低分化和颈淋巴结转移者 COX -2、HSP 90(3 高表达，SDHB 低表达。
本研究结果还发现，鼻咽癌组织中C 0X -2表达与SDHB 表达呈负相关，与HSP 9〇p 表达呈正相关，HSP 90p 表达与SD - H B 表达呈负相关，提示COX -2、HSP 90(5可能发挥协同作用， 共同促进鼻咽癌发生、发展，而SDHB 与COX -2，SDHB 与 HSP 90(3则发挥排斥作用，其具体机制尚需进一步研究证实。此 外本研究中鼻咽癌组织COX -2阴性、SDHB 阳性、HSP 90(3阴 性患者生存率、中位生存期显著优于C 0X -2阳性、SDHB 阴 性、HSP 90P 阳性患者，提示鼻咽癌组织中高COX -2表达、高 HSP 90P 表达和低SDHB 表达患者预后不佳。因此，临床上可 以通过对鼻咽癌组织中C 0X -2、HSP %p 、SDHB 表达情况的检 测对鼻咽癌预后判断提供帮助。
综上所述，鼻咽癌组织中存在COX -2、HSP 90p 异常高表 达，SDHB 异常低表达，鼻咽癌组织中COX -2、HSP 9〇p 、SDHB 表达情况与患者预后有密切关系，提示COX -2、HSP 9〇p 、SD -
H B 可能在鼻咽癌辅助诊断和预后判断中具有一定价值。
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