从子宫内膜角度看子宫腺肌病，有哪些新启发？
- 本内容仅推荐医学专业人士观看 -
本文从子宫内膜的角度出发对子宫腺肌病的早期子宫内膜变化进行总结，进而对子宫腺肌病的致病因素有综合了解，以便更加深入的认识子宫腺肌病对女性的影响。
子宫腺肌病是指子宫肌层内子宫内膜组织（腺体及间质）周围包绕增生平滑肌细胞的一种局灶性或弥漫性的良性子宫病变，临床表现为盆腔痛、异常子宫出血及不孕。
稻香歌词既往认为40岁以上多次生产的女性是子宫腺肌病主要的发病人，但近年发现其在40岁以下及无临床症状女性中的检出率也有所增加。
最近研究表明子宫腺肌病患病率为20%～35%，值得重视的是其中约33%的患者可能没有明显的临床症状，不孕被认为是子宫腺肌病的潜在症状。40岁以下因不孕接受辅助生殖的女性患者中约有22%被诊断为子宫腺肌病。
由此研究者猜想在典型临床症状出现之前子宫腺肌病可能已经存在且具有潜在的影响。“子宫内膜内陷”及“细胞化生”这两大假说提示子宫腺肌病可能起源于子宫内膜。
本文将从子宫内膜的角度出发，对子宫腺肌病的早期子宫内膜变化进行总结，进而对子宫腺肌病的致病因素有综合了解，以便更加深入的认识子宫腺肌病对女性的影响。董洁王大治激吻图片
林宥嘉女友
01
子宫内膜功能的改变
在过去的十年中，越来越多的研究表明性激素受体、炎症分子、细胞外基质酶、生长因子和神经血管生成因子等都参与了子宫腺肌病的发病过程，这些致病介质通过子宫内膜发挥作用，导致子宫内膜功能发生改变。
1.雌孕激素水平紊乱
子宫内膜受雌激素和孕激素的调节发生周期性变化，如果二者调节紊乱则影响子宫内膜正常的“增殖—分泌”功能、胚胎种植窗以及月经。
有研究指出子宫腺肌病患者月经血中雌激素水平高于外周血中的雌激素水平，这种特殊激素状态可能导致子宫功能障碍，是疾病的起源。
有研究认为正常女性子宫内膜中不存在活化的芳香化酶P450，而子宫腺肌病患者在位内膜中芳香化酶P450活化促使睾酮向雌二醇转化，这可能是基因多态性所致。此外，子宫腺肌病患者在位内膜中17β-羟基类固醇脱氢酶2型的降低导致雌二醇向雌酮转化减少。
雌激素受体表达增加诱导孕激素受体表达下调，此外孕激素受体亚型B的启动子被甲基化，使其沉默并导致孕激素失活，从而造成孕激素抵抗。
正常子宫内膜中孕酮可以阻止雌激素受体-（ER-）和雌激素受体-（ER-）的过度表达，而子宫腺肌病在位内膜中由于存在孕激素抵抗，使得ER-过表达从而导致缩宫素介导的子宫活性增加、内膜蠕动增强，而ER-过表达导致子宫内膜过度增殖，形成恶性循环。
2.子宫内膜蠕动增强
子宫内膜蠕动波是指子宫结合带收缩引起子宫内膜出现类似肠道蠕动的波形运动。
月经期内膜由宫底到宫颈方向蠕动，卵泡期由宫颈到宫底方向蠕动，黄体中期蠕动微弱或静止，这种内膜蠕动可促进精子运输、经血排出及胚胎着床。
在解冻移植周期种植窗时机掌握准确的情况下，子宫内膜蠕动波是影响胚胎正常种植的重要因素。
研究表明子宫腺肌病早期内膜局部出现高雌状态导致子宫内膜-子宫结合带蠕动增强，同时由缩宫素介导的子宫活动增加引起宫腔高压力可能导致组织损伤和子宫内膜细胞脱离。
梅雨季节2022什么时间入梅持续的过度蠕动会诱发子宫内膜-子宫结合带的微创伤，激活自分泌及旁分泌，产生白细胞介素-1、环氧酶-2和前列腺素E2，随后类固醇合成的急性调节蛋白及芳香化酶P450被激活，进一步合成雌激素，引起恶性循环，促进内膜蠕动和进一步的自身创伤。
3.子宫内膜容受性改变
薇娅老公丁海峰
植入相关分子如同源盒基因10（HOXA10）、白血病抑制因子（LIF）、整合素、骨桥蛋白、选择素、基质金属蛋白酶（MMPS）、血管内皮生长因子（VEGF）的异常表达可能导致子宫内膜容受性降低和蜕膜化受损。
与正常女性相比，HOXA10在子宫腺肌病女性的分泌期子宫内膜中表达减少。
在种植窗口期观察到子宫腺肌病患者子宫内膜和子宫冲洗液中白血病抑制因子（LIF）减少，而且整合素及其配体骨桥蛋白水平显著低于正常子宫内膜，提示可能与胚胎种植时子宫内膜受损有关。
白细胞介素-6（IL-6）过表达可能导致雌激素受体表达增加，ER-过表达降低整合素的分泌并改变子宫内膜容受性。
Lai等发现子宫腺肌病患者分泌中期子宫内膜L-选择素及其目标基因足细胞特异样蛋白（PODXL）表达水平显著降低，损害子宫内膜容受性。L-选择素识别和结合可以通过不同程度的糖基化和/或唾液酸化来修饰，这些过程的紊乱可能导致子宫内膜容受性下降。
与胚胎种植相关的基质金属蛋白酶2（MMP2）、基质金属蛋白酶9（MMP9）和VEGF的表达随月经周期性变化，但三者在子宫腺肌病患者子宫内膜中高表达且无周期性，增加了内膜细胞侵袭性及血管异常生成，损害内膜容受性。
最近的研究表明激活素A通过刺激胚胎干细胞生成血管内皮来调节子宫内膜VEGF生成，细胞凋亡基因（GRIM-19）在在位内膜中表达下调，激活磷酸化信号转导和转录激活因子3（Y705）及VEGF促进血管生成。
孤儿核受体（NR4A）是蜕膜化的新型调节因子，在子宫腺肌病组织中发现NR4A受体的下调会损害蜕膜化。
4.免疫及炎症反应
子宫腺肌病在位内膜和正常内膜微环境中的细胞免疫和体液免疫已被证实是不同的，这些不同引起免疫“恶性循环”。在子宫腺肌病中观察到异常免疫应答、炎症因子增加以及氧化应激，这些因素改变了子宫内膜的免疫环境，降低胚胎种植成功率。女星名单
子宫内膜间质细胞中的Toll样受体4（TLR4）信号传导促进各种细胞因子和生长因子的分泌，激活免疫细胞（巨噬细胞、树突状细胞和自然杀伤细胞）。巨噬细胞释放活性氧同时改变子宫内膜促氧化酶和抗氧化酶的表达，自由基代谢加快是子宫腺肌病的内膜炎症反应增强的信号，子宫内膜细胞暴露热休克蛋白，显示出免疫应激的迹象。
子宫内膜雌激素增加，细胞间隙血小板聚集激活上皮细胞向间质细胞的转化，即使子宫内膜上皮细胞失去粘附并转化为活性强的间质细胞，促进细胞迁移和侵入能力，进一步诱导放大局部炎症反应。
炎性细胞因子如白细胞介素-1（IL-1）、IL-6、白细胞介素-8（IL-8）、白细胞介素-10（IL-10）和肿瘤坏死因子-α在子宫腺肌病内膜组织中表达增加，代表内膜出现异常的炎症反应，可能损害生育能力。