论著•临床
氧化应激 反应的 丨
张宝桐，刘云霞，郭冬慈，富丽，张译平
作者单位：111000辽宁省辽阳市中心医院血液净化中心
通信作者：刘云霞，E-m ail:2773795〇8@qq. c m
【摘要】目的观察褪黑素对慢性肾衰竭维持性血液透析患者炎性反应及氧化应激状态的影响。方法选
择2015年4月一2017年4月辽宁省辽阳市中心医院净化中心收治诊断为慢性肾衰竭并行维透析患者
112例作为研究对象，随机数字表法分为2组，每组56例。对照组予以常规血透及改善贫血等基础，观察组在对
照组基础上加用褪，均6个月。观察2组患者前后血清肿瘤坏子-a(T N F-a)、白-lp(I L-
l p)及白介素-6(I L-6),(M D A)、超氧化物歧化酶（S O D)、谷胱甘肽过氧化物酶（GSHPx)及晚期氧化蛋白(A0P P)，观察过程中良。结果后2组患者血清T N F-a、I L-ip及H
前均明显下降对照组=2. 201/0. 030、7. 717/< 0. 001、8.578/< 0. 001 观察组=3. 120/0. 002、1.984/0. 048、1.975/
0.037)，且对照组与观察组比较差异有统计学意义（/P=2.290/0.024、2.115/0. 037、2.665/0. 009)。后2组患
者M D A、A0P P水平均较前显著升高，S O D、G S H P x均降低对照组=7. 22/0. 02、6. 29/0. 02、5. 518/0.033、
5.017/0.035 ;/P观察组=4.419/0.039、3.118/0.042、2.285/0. 039、3.308/0. 047)，且上述指标 2 组比较差异有统计学
意义（/P=8.443/0. 027、11.271/0. 014、4.419/0. 023、7. 228/0. 020)。过程中2组患者不良反应发生率比较差异
无统计学意义（X2=0.259，P=0.611)。结论褪黑素可有效减轻慢性肾衰竭行维持性血液透析患者体内炎性
反应和氧化应激，且总体安全性良好。
【关键词】慢性肾衰竭；维持性血液透析；褪黑素；炎性反应；氧化应激
【D0I】10.3969 / j.issn. 1671 ~6450. 2018. 04. 012
Mfects of melatonin on o xidative stress and inflammatory state in patients witli chronic renal failure undergoing ma
intenance hemodialysis ZHANGBaotong，LIUYunxia，GUO Dongci，FU Li，ZHANGYiping. Blood Purification Center，
含糖低的水果Liaoyang Central Hospital，Liaoning Province ,Liaoyang111000，China
Corresponding aui/or：LIU Yunxia，E-mail：277/^/5//@ qq. com
【A bstract】Objective To observe the effects of melatonin on oxidative stress and inflammatory state in patients with
chronic renal failure undergoing maintenance hemodialysis. Methods One hundred and twelve patients with chronic renal
failure were randomly divided into the control group and the observation group, with 56 cases in each group. The control group
was treated with routine hemodialysis and anemia improvement. The observation g roup was treated witli melatonin on of the treatment of the control group. Serum levels of tumor necrosis factor alpha (TNF-ct)，interleukin and interleukin 6 ( (L-6) were observed before and after treatment in two groups to evaluate the level of inflammation. At the
same time，malondialdehyde (MDA)，hydroxyl superoxide dismutase (SOD)，glutathione peroxidase ( G S HPx) and ad
vanced oxidation protein products (AOPP) and other indicators were observed to evaluate the level of oxidative stress in the
patients. The incidence of adverse e vents was also observed during treatment. Results The 2 groups after treatment，TNF-ct alpha and IL-1 beta and IL-6 level decreased {t/P in control group：2. 201/0. 030，7. 717/ <0. 001, 8. 578/ <0. 001 ; t/P
in observation group： 3. 120/0.002，1.984/0.048，1.975/0.037) , and there was significant difference bet^veen the control
group and the observation group (/P between the two groups after treatment: 2. 220/0. 024、2. 11 The difference of MDA, SOD, G S HPx and the AOPP index of 2 groups were not statistically significant (P >0. 05) ；the 2
groups after treatment，MDA and AOPP levels were significantly higher than those before treatment，SOD and G S HPx de
creased in the control group (t/P in control group：7. 292/0. 028 , 6. 299/0. 025 , 5. 518/0. 033 , 5. 017/0. 035 ; t/P in ob
servation group：4.419/0.039，3. 118/0.042，2.285/0.039，3.308/0.047)，and there was significant d ifference bet^ween
the 2 groups in the above indicators {t/P bet^veen the two groups after treatment：8. 443/0. 027, 11. 271/0. 014，4. 419/
0. 023 , 7. 228/0. 020) . Adverse reactions in 2 groups were no significant differences ( X=0. 25/，P = 0. 611). Conclusion
Melatonin can effectively alleviate oxidative stress and inflammation in patients with chronic renal fail
ure undergoing nance hemodialysis，and the safety is good.
【Key words】Chronic renal failure; Maintenance hemodialysis; Melatonin; Oxidative stress; Inflammatory response
维持性血液透析是慢性肾衰竭患者主要的替代方法之一，可有效维持慢性肾衰竭患者水电解质平衡并促进体内有毒物质的排泄。然而，其并不能完全替代肾脏的全部功能，无法从根本上清除机体代谢毒素，随透析时间延长患者可出现一系列内环境紊乱甚至并发症[12。其中，氧化应激及炎性反应是维持性血液透析患者发生长期并发症的重要机制[/]。现有研究认为[4]，维持性血液透析患者心血管并发症的发生与氧化应激及炎性反应均直接相关。因此，改善血液透析患者氧化应激和炎性反应状态，对改善患者预后意义重大。褪黑素（M E L)是由松果体分泌的重要的生物调节激素，在生物节律调节及性成熟等方面具有重要作用，是目前已知最为强效的自由基清除剂，动 物实验表明[5]，M E L可改善大鼠体内高水平的氧化应激状态并能改善在此基础上并发的炎性反应。但对维持性血液透析患者氧化应激及炎性状态的影响，国内 外尚未见相关报道。笔者采用褪黑素干预慢性肾衰竭维持性血液透析患者，观察其对患者炎性反应及氧化应激状态的影响，报道如下。
1资料与方法碟中谍6上映
张译1.1临床资料选择2015年4月一2017年4月辽宁省辽阳市中心医院血液净化中心收治诊断为慢性肾衰竭
并行维持性血液透析患者112例作为研究对象，其中男61例，女51例，年龄44 ~6/(5/.2 ±8.9)岁。采用随机数字表法将受试患者分为对照组与观察组，每 组56例。2组患者在性别组成、年龄、体质量、透析时间、每周透析时间及肾脏原发病等基线资料比较差异无统计学意义(P >0.05)，具有可比性。见表1。本研究内容经医学伦理委员会批准，受试患者均知情同意并签署知情同意书。
1.2选择标准纳入标准：（1)符合“慢性肾衰竭诊疗指南”中慢性肾衰竭终末期的诊断标准者；（2)接受维持性血液透析為3个月；（3)年龄1/ ~70岁。排除标准:（1)近期使用过免疫抑制剂、抗炎药物或他汀类药物；（2)合并其他组织脏器严重感染性疾病；（3)急 性肾损伤者；（4)合并恶性肿瘤者；（5)相关药物过敏者。
表12组患者一般资料比较
项目
对照组
转户口流程{n -55)
观察组
(n - 56 )/x2值
P值
性别（男/女）30/2631/250.8330.13
年龄（岁）56.2±7.85/3±6.20.5290.283
体质量（kg)6153±14.2461.24±13.350.6270.071
病程（月）52.62 ±7.4652.25 ±7.70.270.811
透析时间（m)37.18 ±15. 036.1± 14. 950.2180.098
每周透析时间（h)10.25 ±2. 8510.42 ±2.380.4480.083
肾脏原发病[例（％)]
肾小球肾炎41(/7.5/)20(35.71)0.5130.972糖尿病肾病14(41.4/)l/(4/.41)
高血压肾病11(19.64)1(17.86 )
多囊肾11(19.64)11(19.64)
其他1(1.7/)2(3.57)
1.3方法对照组患者予以维持性血液透析，采用T R-8000型血液透析机（德国B r a u n公司），血流量250 ml/m i n，使用反渗水、碳酸氢盐透析液（流量为500 ml/m i n)，透析膜为聚砜膜（面积为 1. 2 ~ 1. 5 m2)，每次4 h，每周2 ~3次。常规嘱患者控制水、盐摄入。透析1个月后皮下注射重组人促红素注射液(哈药集团生物工程有限公司生产）3 000 IU/次，3 次/周；期间严格控制患者血糖、血压，常规补充叶酸、维生素B1及铁剂。观察组患者在对照组基础上加用褪黑素（修正药业集团股份有限公司生产）500 m g口服，每晚1次。6个月后进行相关指标。
1.4观察指标于前及6个月后抽取2组患者外周静脉血5 m l，采用D T5-6B型离心机（北京医用离心机厂生产），4°c条件下3 000 r/m i n离心20 min (离心半径15 c m)，后取上层血清保存于-20°C冰箱。
1.4.1炎性因子：采用酶联免疫法（E L I S A法）检测血清肿瘤坏死因子-(T N F-)、白介素-i p(IL-i p)及白介素-6 (IL-6)评价患者体内炎性反应状态。
1.4.2氧化应激指标：采用硫代酸比法检测丙二醛（M D A)羟基法检测超氧化物歧化酶(S O D)，E L I S A法检测谷胱甘肽过氧化物酶（G S H P x)及晚期氧化蛋白产物（A O P P)。
1.4.3不良事件发生率：观察记录2组患者过程中发生的各种不良反应并计算不良反应发生率。1.5统计学方法采用SPSS 20.0软件对数据进行统计分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差(* ±s)表示，组间比较采用两独立样本t检验；不符合正态分布的计量资料以中位数和四分位间距表示，组间比较采用Mann-Whitney U秩和检验；计数资料以频数和百分率（％)表示，组间比较采用x2检验。尸< 0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1血清炎性反应指标比较前2组患者T N F-
a、IL-i p及IL-6水平比较差异均无统计学意义（P <
0.05)；后2组IL-i p、IL-6及T N F-水平均下降(P< 0.05)，且观察组低于对照组(P< 0.05)，见表2。
表2 2组患者前后炎性反应指标比较（i± 〇
组另I J时间
T N F-
(pg/m O
IL—
(n/m l)
IL-6
(p/m l)
对照组28.17 ±7. 83 2.68±0.7338.19±9.18
(n -56)后24. 69 ±8. 87 1.87 ±0.2925.21 ±6.63观察组25.29 ±6.931.6±0.829.14 ±8.86 (n - 56)后21.32±6.53 1.75±0.3121.73±7.18
i/P对照组内值 2.201/0.037. 717/<0.0018.578/<0.001观察组内值 3.12/0.002 1.884/0.048 1.975/0.037
/p后组间值 2.29/0.02 2.115/0.037 2.665/0.009
2.2血清氧化应激指标比较前2组患者M D A、S O D、G S H P x、A O P P比较差异均无统计学意义(P>0.05)；后2组M D A、A O P P水平升高，S O D、G S H P x降低（P均<0. 05)，且观察组与对照组比较差异均有统计学意义(P< 0.05)，见表3。
2.3安全性评价观察组期间发生肠胃反应2 例，肝功能异常1例，不良反应发生率为5. 36% ；对照组发生肠胃反应1例，不良反应发生率为1.79%，组间比较未见显著差异（X2 = 0.259，P= 0.611)。2组患者过程中均未见其他显著药物相关不良反应。
3讨论
维持性血液透析是目前除肾移植之外最为重要的肾脏替代之一，对延长慢性肾衰竭生存期及提高移植手术存活率具有重要意义。由于现阶段血透技术尚不能完全替代肾脏所有的生理功能，尤其是针对患者体内内毒素等物质的清除能力较弱，因而随着血透时间的延长，患者往往合并一系列透析并发症[68]。其中氧化应激及高炎性反应状态被认为是参与并发症发生和影响患者预后的重要因素[910]。患者透析过程中，内毒素及相关代谢产物的蓄积可促进炎性反应的发生。此外，氧化应激反应也与肾功能损害直接相关，由于患者肾脏代谢氧化产物的作用减弱导致大量氧自由基堆积、氧化应激反应增强，而维持性血液透析尚无法有效清除氧自由基且在透析过程甚至有加速氧化代i射产物产生的风险[1112]。因而，如何有效控制维持性血液透析患者体内氧化应激和炎性反应水平对改善患者预后、降低并发症发生率等有着重要的临床意义。M E L主要是由松果体和胃肠道合成的一种胺类激素[13]。它是目前已知的最强的生理性还原性物质和自由基清除剂，研究发现其清除氧自由基的能力是还原型谷胱甘肽（G S H)的4倍，能保护细胞核D N A、膜脂质、胞浆蛋白等生物大分子免受氧化损伤[4]。而有关M E L用于改善维持性血液透析患者氧化应激及炎性状态的相关研究鲜见。
透析患者体内微炎性反应状态是普遍存在的，一方面与基础疾病相关，另一方面与维持性血液透析过程中各种毒素蓄积相关[15]。监测体内相关炎性因子水平是反映患者体内微炎性反应状态的理想客观指标。血清T N F-a、IL-i p及IL-6均属于促炎因子，可进一步促进其他炎性因子的释放。其随着时间的延长，2 组患者体内T N F-a、IL-i p及IL-6水平均有所下降。而后炎性因子水平分析发现，观察组患者总体水对照组著，提加M E L有效透患者体内微炎性水平，这可能是因为M E L可减轻肾脏单核细胞、淋巴细胞及浆细胞等炎性细胞浸润，使间质充血减轻，从而减轻肾小管间质炎性反应程度，增强体液免疫功能，对炎性反应的产生有直接调理作用[16]，从而T N F-a、IL-i p及IL-6水平下降。
表3 2组患者前后氧化应激指标比较（i± s)
组另I J时间MDAC^mol/L)SO D(U/L)GSHPx( [xmol/L )AOPP( ^m ol/L )对照组8.13±1.2977.29 ±12.8388.29±20.091.29 ±11.27 (n - 56 )后15.29±5.2449.81±10.9462. 84 ±11.29167.71 ±21.29观察组8.08±2.2178.48±11.1989.38 ±11.2193.41 ±10.59 (n - 56 )后10.29±6.8363.31 ±9.8880.08 ±13.42113.24±13.46 /p对照组内值-9. 929/<0.00112. 196/<0.0018. 289/<0.001-23.740/ <0. 001 /p观察组内值-2. 304/0. 0237.605/ <0.001 3. 852/<0.001-8. 665/<0.001 /p后组间值 4. 346/<0.001-6.853/<0.001_7.484/<0.00116.183/<0.001
氧化应激反应是透析患者发生心血管并发症的重
要因素之一，有效监测和控制体内氧化应激水平是治
疗的重要方面。M D A和A O P P是目前关于氧化应激
研究的热点，有研究发现，M D A和A O P P水平的升高
可直接损伤患者残存的肾单位，导致终末期肾病患者
肾功能进一步损伤[17]。S O D和G S H P x是体内重要的
抗氧化和清除氧自由基的物质，是机体抗氧化系统的
重要组成部分。本组资料观察发现，2组患者后
M D A和A O P P水平较前有所升高，S O D和G S H P x
水平较前有所降低，但后观察组M D A、A O P P
升高水平较对照组而言幅度明显要低，而S O D、G S H P x
下降幅度明显也比对照组要低。这一结果提示，加用
M E L后可有效阻止体内抗氧化物质的减少同时促进
氧化性物质的代谢，对维持机体氧化/抗氧化平衡具有
一定的促进作用，从而减少M D A、A O P P的大幅升高和
S O D、G S H P x的大幅下降，这是因为M E L是目前发现
的最为强效的抗氧化剂，可直接中和过氧化自由基及
羟自由基，有效清除高活性氧自由基和修复部分氧化
的生物大分子，激活抗氧化酶活性，起到间接抗氧化作
世界服饰奢侈品排名用[18]。此外，本研究还观察了 2组患者过程中药
物相关不良反应发生率间的差异，结果提示M E L总体
安全性良好。
综上所述，褪黑素可有效减轻慢性肾衰竭行维持
性血液透析患者体内氧化应激和炎性反应，且总
体安全性良好。然而，受样本量限制，统计数据偏倚在
所难免，药物的长期影响尚需进一步研究。
利益冲突：无
作者贡献声明
张宝桐：提出本课题研究思路并设计研究方案、论文修订；
哥尔加湿器刘云霞：负责试验操作；郭冬慈、富丽、张译平：采集和分析数据
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(收稿日期:2017-10-4)
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