【经典回顾】CA19-9在胰腺癌中的应用价值及局限性
胰腺癌是一种恶性程度高，预后极差的肿瘤，且发病率在世界范围有逐年上升的趋势。近20年，胰腺癌的发病率美国增加了3倍，我国增加了6倍。美国癌症协会2009年资料显示胰腺癌的发病率已居恶性肿瘤的第10位，病死率居恶性肿瘤的第4位，5年生存率仅为5％。早期诊断是提高胰腺癌治愈率的关键因素。血清学肿瘤标志物检测在肿瘤的普查、诊断和预后判断等方面具有较大的使用价值。糖类抗原CA19-9是国内外应用最多的胰腺癌肿瘤标志物，但临床上对其认识还有一定的偏差，存在着过分依赖和重视不够的现象。本文将就血清CA19-9检测在胰腺癌中的应用价值及局限性进行综述。
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CA19-9的来源与命名
CA19-9是一种粘蛋白型的糖类蛋白肿瘤标志物，为细胞膜上的糖脂质，在血清中以唾液粘蛋白形式存在，分布于正常胎儿胰腺、胆囊、肝、肠和正常成年人胰腺、胆管上皮等处。1979年Koprowski等用结肠癌细胞系WS1116免疫小鼠，并与骨髓瘤杂交得到NS1116（19-9）单克隆抗体，CA19-9抗原可由鼠单克隆抗体1116NS19-9识别故命名。
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CA19-9在胰腺癌诊断中的应用价值
早在1990年，Steinberg通过24个试验研究，以37 U/ml作为诊断临界值，发现CA19-9对胰腺癌诊断的敏感性和特异性分别为81%和90%；当将诊断临界值提高到100 U/ml，特异性提高到98%，但敏感性降低到68%；当将诊断临界值提高到1000 U/ml时，特异性提高到99.8%，敏感性仅有41%。因此，CA19-9通常以37 U/ml作为胰腺癌诊断临界值 。Goonetilleke及Siriwardena在2007年以“胰腺癌”及“血清肿瘤标志物”为关键词在MEDLINE数据库进行检索，只选取其中提供了敏感性和特异性数据的2283例病例进行研究，得出结果为：CA19-9的中位敏感性为79%（70%~90%），中位特异性为82%（68%~91%），其他的一些胰腺癌血清肿瘤标志物如CA242、CA50、Span-1、Dupan-2和癌胚抗原（CEA）等的敏感性和特异性均不优于CA19-9。总体讲，国外研究CA19-9 对有症状的胰腺癌诊断的敏感性和特异性分别为79%~81% 和 82%~90%。国内对CA19-9在胰腺癌诊断的价值也有不少研究。黄美君等应用微粒子酶免疫发光法测定血清CA19-9水平，分别测定胰腺癌患者(病例组，56例)、除外胰腺癌的其他消化系统肿瘤患者(对照组，56例)及体检中心健康成
人(正常组，56例)的CA19-9情况，结果病例组CA19-9水平显著高于对照组和正常组(P＜0.05)；与正常组比较，病例组CA19-9诊断胰腺癌的敏感性为82.1%，特异性为98.2%。韦振元等利用标记免疫分析比较了血清CA50、CA125、CA19-9和CA153在胰腺癌和其他肿瘤中的价值，其中涉及36例胰腺癌和68例正常对照组，结果提示CA19-9是诊断胰腺癌的最好指标之一(P＜0.001)。但目前国内有关血清CA19-9诊断胰腺癌的文献还缺乏大样本及设计严格的研究。
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CA19-9在胰腺癌疗效及预后判断中的价值
许多研究表明CA19-9可以作为胰腺癌手术疗效观察及判断预后的指标。陶鹏辉采用酶联免疫吸附试验对42例胰腺癌患者测定血清CA19-9水平，结果提示胰腺癌患者在术前血清CA19-9水平显著高于对照组及胰腺良性疾病组(P＜0.01)，术后6个月与健康者比较差异无统计学意义 (P＞0.05)，而术后1年复发组血清CA19-9水平又明显地高于对照组(P＜ 0.01)，说明血清CA19-9对胰腺癌的早期诊断、手术疗效观察及术后肿瘤复发均有重要的临床应用价值。张丽中等研究报道CA19-9随着胰腺癌的病程进展而逐步升高，认为血清CA1
9-9的检测对胰腺癌判断预后有价值，术后检测CA19-9可提示肿瘤切除是否充分，判断肿瘤复发、转移。Waraya等报道了89例JPS分期为3~4期的胰腺癌手术患者，29例CA19-9≤37 U/ml者，5年生存率为60%，另外66例CA19-9＞37 U/ml，5年生存率仅为4%，提示可通过CA19-9水平来判断胰腺癌的预后。最近来自澳大利亚的一项队列研究，分析了260例胰腺癌手术切除的患者：中位生存期在术前CA19-9＜120 U/ml 者为22.2个月，＞120 U/ml者为 16.7个月（P=0.0058）；术后CA19-9＜37 U/ml者为25.6个月，37~120 U/ml者为20.7个月，＞120 U/ml 者为14.8个月（P=0.0052）；围手术期 CA19-9 正常者预后较好，5年生存率达42%。血清 CA19-9 检测还可以作为胰腺癌放化疗效果的观察指标。王宇等报道伽马刀立体定向放射能明显降低胰腺癌血清的CA19-9水平。
04
CA19-9在胰腺癌诊断及筛查应用中的假阳性
许多研究表明CA19-9升高还可见于良性疾病。Goonetilleke等研究提示CA19-9的特异性有限，在非恶性疾病所致黄疸中出现了假阳性结果。国外有诸多文献报道，一些良性疾病，包括急慢性胰腺炎、肝硬化、胆管炎及梗阻性黄疸均可以使CA19-9的水平升高,在急性胆管
炎的患者中，CA19-9水平甚至可以超过1000 U/ml。国内报道的关于CA19-9在良性疾病中升高的文献不多，2010年齐国娟等对该医院良性胆道疾病26例进行研究，发现CA19-9升高者（40~399 U/ml）占22.2%，认为在良性胆道疾病中CA19-9升高的现象在临床上没有得到足够重视。王继恒等选取60例经内镜逆行胰胆管造影术(ERCP)证实为胆总管结石的患者，对其血清CA19-9水平进行分析，发现57%（34例）的患者CA19-9水平升高，并且其中4例CA19-9＞1000 U/ml，年龄均超过65岁，合并有严重的化脓性胆管炎或重症胰腺炎。本作者在多年ERCP诊治中也发现，胆总管结石引起的梗阻性黄疸的患者中，CA19-9升高者占有很高的比例，且升高水平＞1000 U/ml者并不罕见，但经ERCP解除胆道梗阻后，其数值很快降至正常，这与上述文献报道基本一致。
CA19-9升高还可见于胰腺癌以外的恶性肿瘤。在多种腺癌特别是进展期胃癌中，CA19-9水平也可能升高。Steinberg在一个较大样本的研究中发现，59名胆管癌患者中67%、254名胃癌患者中41%、664名结直肠癌患者中34%、9名食管癌患者中22%和168名肝细胞癌患者中49% CA19-9水平均升高。
作为一个诊断指标，CA19-9存在其局限性，作为胰腺癌的筛查指标，CA19-9给出的结论
也不甚理想。2004年kim等对70 940名无症状人筛查CA19-9水平，其中1.5%(1063例)患者CA19-9水平升高，但这1063例患者进一步检查发现仅有4名胰腺癌患者，阳性预测值为0.9%。Chang等2006年报道的结果与此接近，其共筛查了5343名无症状人，7.2%（385人）血清CA19-9升高(＞37 U/ml)， 其中只有2例是胰腺癌，其他恶性肿瘤58例，这2例胰腺癌血清 CA19-9分别为88.4 U/ml和46 885 U/ml。
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CA19-9在胰腺癌应用中的假阴性
使用价值
CA19-9假阴性亦在胰腺癌诊断中出现。1946年Mourant在一个名叫Lewis的患者血清中首先发现一种天然抗体，大约与22%的英国人红细胞发生反应，被称为抗-Le。这是一种存在于唾液与血浆中的可溶性抗原，红细胞获得Lewis表型是通过从血浆吸附Lewis物质于红细胞上。Takasaki 等报道，CA19-9在Lewis a-b-（即Lewis血型a和b均为阴性）基因型的人中无法表达，CA19-9的抗原决定簇分子合成于Lewis a血型基因，基因型为Lewis a-b-型的人无法合成CA19-9抗原决定簇，其糖链的合成多停留在CA19-9的前体CA50的阶段，因而此血清型的肿瘤患者会表现为CA19-9阴性而CA50阳性。另外，Lamerz惊奇的发现，
Lewis a-b-基因型的患者所占比例为34%，远远高于之前文献提到的7%~10%。有关中国人Lewis a-b-型的报道较少， Safi认为约在5.9%~23.1%之间。其同时还指出，如果将Lewis a抗原因素考虑进去，去除Lewis a阴性基因型患者， CA19-9在有症状的胰腺癌患者中的诊断灵敏度可达92%。
除此以外，Steinberg报道了CA19-9对早期胰腺癌缺乏敏感性，胰腺肿瘤＜3 cm的患者只有50%会出现CA19-9水平升高。他同时指出：低分化腺癌与中高分化腺癌相比，似乎产生较少的CA19-9。
06
CA19-9与其他肿瘤标志物联合应用
其他用于胰腺癌的肿瘤标志物还有CA242、CA724、CA50等糖类抗原及CEA、胰癌胚抗原（POA）、胰腺γ-谷氨酰转移酶（PGGT）等，其在胰腺癌的诊断、监测及预后评估中也具有一定作用，但尚未能到一个敏感性及特异性均较高的胰腺癌肿瘤标志物，近年倾向于将几种敏感性、特异性较高的肿瘤标志物联合检测。联合检测CA199、CA242、CA
125、CEA诊断胰腺癌的敏感、特异性均高于单一标志物检测。联合检测CA19-9、CA242、CEA可以提高胰腺癌诊断的特异性。肿瘤标志物的联合检测虽然在一定程度上提高了胰腺癌诊断的敏感性，但过高的假阳性率容易降低检测的特异性，并且同时增加了患者的经济负担。因此，联合检测应采取分阶段检测或者与影像学检查相互配合，以期提高检测的特异性。
总之， CA19-9虽然不是胰腺癌特异性的标志物，有较高的假阳性率和一定的假阴性率，但血清CA19-9检测方便，正确分析其水平的升高及动态监测其数值的变化有助于胰腺癌的诊断、鉴别诊断、判断疗效和预后。
本文发表于临床肝胆病杂志2013年3期