降钙素原在输尿管结石继发尿脓毒血症中的应用价值
正文
输尿管结石是导致上尿路梗阻的常见原因，易继发尿路感染，如不及时处理可导致尿脓毒血症，进而引发感染性休克，危及生命。尿脓毒血症可分为感染、菌血症、全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)、脓毒血症、低血压、严重脓毒血症、感染性休克、难治性感染性休克等8个阶段[1]，其病情重，进展快，病死率高，适当的手段和时机是的关键。降钙素原(procalcitonin，PCT)是近年来发现的一个对感染具有高特异性和敏感性的新指标，并可用于判断感染的严重程度及预后[2,3]。本研究通过回顾性分析2010年12月至2014年9月宁德市医院收治患者的诊疗资料，总结PCT在输尿管结石继发尿脓毒血症中的应用价值。
对象与方法
一、一般情况
本组68例，均为于宁德市医院泌尿外科及肾内科住院过程中出现畏寒、发热等相关临床症状怀疑尿脓毒血症的单侧输尿管结石患者。男40例，女28例；年龄25～81岁，平均54岁。左侧输尿管结石37例，右侧31例；输尿管上段结石35例，中下段结石33例；结石横径0.5～1.6 cm，平均(0.9±0.2) cm。纳入病例均排除肿瘤以及其他部位如呼吸道、消化道感染等。
二、方法
怀疑输尿管结石继发尿脓毒血症的患者均第一时间采集血常规、C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、PCT、尿沉渣、血培养、尿培养标本，记录各项检查结果，并动态监测患者过程的PCT水平(>100 μg/L者以100 μg/L计)及血、尿培养等结果。尿路感染的诊断标准：尿培养细菌菌落计数≥1×105菌落形成单位/ml[1]。脓毒血症的诊断标准：血培养阳性[4]。尿脓毒血症的诊断标准：尿路感染出现临床感染症状并且伴有全身炎症反应征象[1]。在本研究中，若患者尿培养及血培养分离出相同种属和药敏谱的致病菌，则认定为尿脓毒血症。当缺乏尿培养等实验室检查证据时，合并脓毒血症的输尿管结石患者若排除其他系统感染，也认定为尿脓毒血症。
三、统计学方法
应用SPSS 13.0软件进行数据处理，先采用K-S检验明确计量资料是否正态分布，再采用Levene检验进行方差齐性分析。正态分布计量资料用±s表示，组间比较采用完全随机设计的t检验，同组前后比较采用配对t检验，方差不齐者采用校正t检验。偏态分布计量资料用中位数及四分位间距表示，两组数据比较采用秩和检验。率的比较采用χ2检验，采用受试者工作特征(receiver operator characteristic，ROC)曲线分析PCT、血WBC计数、CRP、尿WBC计数等实验室指标与感染的关系。以P<0.05(双侧)为差异有统计学意义。
结　果
68例患者中29例(43%)确诊为尿脓毒血症，其中处于SIRS阶段20例，严重脓毒血症阶段6例，感染性休克3例。尿脓毒血症和非尿脓毒血症患者的一般资料见表1，两组患者性别和结石部位比较差异无统计学意义(P>0.05)，但年龄及结石大小比较差异有统计学意义(P<0.05)。29例尿脓毒血症患者中，革兰阴性菌27例，包括大肠埃希菌21例，铜绿假单胞菌和奇异变形杆菌各2例，肺炎克雷伯菌和鲍曼不动杆菌各1例；革兰阳性菌2例，包括表皮葡萄球菌及粪肠球菌各1例。
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尿脓毒血症组和非尿脓毒血症组患者的第一时间血WBC计数、CRP、PCT、尿WBC计数水平见表2，两组间PCT比较差异有统计学意义(P<0.05)，其他指标比较差异均无统计学意义(P>0.05)。39例非尿脓毒血症患者中8例尿培养呈阳性，其血PCT水平为(3.46±2.67)μg/L，明显低于尿脓毒血症组患者前的血清PCT水平(P＝0.003)。
∙
尿脓毒血症组后(血培养转阴时)的PCT水平为(1.06±0.56) μg/L，较前显著降低，差异有统计学意义(t＝3.869，P＝0.001)。使用价值
ROC曲线分析结果显示，PCT值在截点为4.71 μg/L时的敏感性和特异性分别为89.7%和94.
9%，阳性预测值和阴性预测值分别为92.9%和92.5%，而血WBC计数值、CRP、尿WBC计数值在最佳截点的敏感性和特异性不超过65%(图1)。
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降钙素原的曲线下面积为0.966(0.929～1.004)，血白细胞计数值为0.549(0.408～0.690)，C反应蛋白为0.503(0.362～0.643)，尿白细胞计数值为0.530(0.388～0.672)
29例尿脓毒血症患者均先应用敏感抗生素，10例经抗感染3～5 d效果欠佳，仍反复发热，PCT波动于1.50～11.30 μg/L，其中1例急诊行输尿管镜碎石，术后发现患侧肾破裂，给予保守1个月后出院；3例留置患侧输尿管双J管、6例经皮肾穿刺造瘘后再继续抗感染，体温降至正常，PCT降至1 μg/L以下；另19例经抗生素后PCT亦降至1 μg/L以下。除1例急诊行输尿管镜碎石出现肾破裂外，28例患者在感染控制后，分别采用输尿管镜碎石(19例)和开放手术取石(9例)痊愈出院。
讨　论
输尿管结石可造成尿路梗阻，为细菌生长提供有利条件，结石本身又可成为致病菌的滋生场所促进感染的发生。急性梗阻后肾盂内压力急剧升高，细菌及其毒素通过各种回流途径进入血液循环，引起尿脓毒血症，并导致严重的全身中毒症状，最终出现感染性休克。同时，由于各种炎症因子释放，诱发SIRS，极易诱发多脏器功能衰竭[5]。
尿脓毒血症起病急骤，进展迅速，病情较重。本组29例尿脓毒血症患者均有不同程度的全身中毒症状，其中3例短时间内即出现感染性休克表现，处理较为棘手。一般来说，在应用抗生素的同时手术解除上尿路梗阻、通畅引流尿液是关键。过晚的外科干预常延误，导致严重并发症，危及患者生命。但此类患者多合并SIRS，一般情况差，手术风险较高，有待抗生素控制感染以降低风险。但由于患者肾功能损害及肾盂内高压力，抗菌药物较难进入病灶，抗感染效果常欠佳，又需及时解除梗阻。临床上曾一度应用抗生素进行预防，但这并不符合抗生素合理使用原则，往往会引起细菌耐药增加或真菌感染，过晚的抗感染又常延误。此外，各种手术方法对患者影响不一，处理不当常加重感染，甚至出现不可挽回的后果。因此，如何尽早明确感染，正确评估病情，选择恰当的手术时机和手术方法，以及合理有效的抗生素应用直接决定了患者的预后。
尿培养及血培养是诊断尿脓毒血症的金标准，但费时长且易出现假阳性、假阴性等问题，难以及时有效地为临床诊疗提供依据。寒战、高热等症状是诊断尿脓毒血症的重要证据，体温、血WBC计数、CRP、尿沉渣检查等是传统的感染监测指标，但影响因素较多，准确性欠佳。其中尿培养和尿沉渣检查可因上尿路完全梗阻，肾盂尿液无法进入膀胱而提示结果正常。
PCT是降钙素的前体肽糖蛋白，由116个氨基酸组成，相对分子质量约13 000，与降钙素具有一个相同的含32个氨基酸的序列(60～91位)。在正常代谢状态下，PCT来自甲状腺C细胞，健康人的血清PCT水平极低，但在细菌感染时，PCT由甲状腺外器官合成分泌，如肝脏巨噬细胞和单核细胞，肺、肠道组织的淋巴细胞及内分泌细胞等，此时血清PCT水平明显增高。PCT具有以下优点：①PCT生成非常快，2～6 h即可升高，比CRP早24～48 h[6]，有利于早期发现感染，早期制定手术方案，减少手术风险。②PCT在循环中的半衰期长，达25～30 h，体内外稳定性好，易于随时检测。③PCT在细菌感染时浓度升高，但在病毒感染、真菌感染、自身免疫性疾病、外科手术后及非细菌性炎性疾病如肿瘤、结核等患者血液中保持低水平，可用于区分是否为细菌感染，减少误诊[6]。④PCT水平与感染及全身炎症反应的程度成正相关，可用于判断感染的严重程度[7,8]，从而指导手术时机的选择及手术方案的制定，并能监测病情的恢复情况及评估预后[9]。⑤PCT经肾脏排泄很少，临床数据表明在严重肾衰竭的病例中，PCT并不大量升高[10]。对于双侧输尿管结石梗阻合并急性肾衰竭患者，仍可用PCT来指导诊断。因此，PCT是一个理想的炎症生物指标。
在本组资料中，尿脓毒血症组患者第一时间的血清PCT水平为(19.09±25.15) μg/L，显著高
于非脓毒血症组的(2.09±1.85) μg/L，差异有统计学意义(P<0.05)，而两组患者的血WBC计数、CRP、尿WBC计数比较差异均无统计学意义(P>0.05)，提示血清PCT水平能较好地发现早期尿脓毒血症。进一步分析发现，8例单纯尿培养阳性者的血PCT水平为(3.46±2.67) μg/L，明显低于尿脓毒血症患者的(19.09±25.15) μg/L(P＝0.003)，提示局限性感染者的血PCT水平升高有限，可能是由于局部感染时细菌及其毒素较少进入血液。这有利于我们初步明确感染部位及程度。此外，我们注意到非脓毒血症组患者的PCT水平亦相对偏高，这可能是由于存在一定的假阴性结果所致。因此，确定一个良好的PCT阈值有利于更好的诊疗。通过ROC曲线分析我们发现，PCT值在截点为4.71 μg/L具有较高的敏感性、特异性、阳性预测值及阴性预测值，分别为89.7%、94.9%、92.9%及92.5%，证明PCT值可以及时有效地提示感染。但这一数值高于我们之前的研究[6]及其他相关研究报道[11,12]，我们认为这是由于尿路源性感染的致病菌多为革兰阴性菌，而革兰阴性菌所产生的内毒素是诱导PCT合成分泌的最主要刺激因子[6]。同时，不排除与本研究样本数较少有关。本研究中，3例出现感染性休克的尿脓毒血症患者(致病菌均为大肠埃希菌)当时血PCT均为100 μg/L，而29例尿脓毒血症患者血培养转阴时血清PCT水平为(1.06±0.56) μg/L，再次提示了PCT可以判断感染的严重程度、指导。从上述资料中我们看到，患者血培养转阴时其PCT水平
仍显著增高，这可能与PCT半衰期长，导致对于评估病变的演进发展过程具有一定滞后性有关。