生活中最常见纳米技术国际先进的难溶药解决策略（一）
随着新分子实体开发的不断深入，新药的分子的结构越来越复杂，溶解性也越来越差。对于活性好，溶解度低的分子，无疑是对制剂工作者的一大考验。根据文献报道，全球在售药物，有40%是难溶型药物，而在研药物却高达90%。面对难溶药物，国外已经开发出多种先进技术，本文就实用性强、工业化难度低的几项技术作简要介绍。
一、固体分散体
1.1 固体分散体的发展历史
固体分散体是指药物高度分散在适宜的载体材料中形成的一种固态物质，类似于液体系统的溶液或混悬液。固体分散体的概念最早由Sekiguchi和Obi提出，时至今日已近60年，在此期间，固体分散体已经发展了三代，第一代是以尿素等结晶性物质为材料，第二代则是PEG、PVP等为材料，第三代则以表面活性剂为材料，近年上市的固体分散体则以HPMC或HPMCAS为载体的居多。
1.2 固体分散体的制备方法
根据固体分散体的制备原理，可将固体分散体分为低共熔型、固体溶液型和共沉淀物。固体分散体是一种极难控制的工艺技术，药物在在固体分散体中，微晶态、胶体态、无定型态和分子态往往同时存在，工艺的不确定性往往会引入高溶出风险和稳定性风险。
熔融法
熔融法顾名思义是将药物和载体按比例制成低共熔体或固体溶液，然后迅速冷却使其形成固体分散体。这种工艺往往对原料和载体的要求比较高，要求API和载体同时融化或API溶解在融化的载体中而二者不能降解。得益于近年来材料科学和机械设备的高速发展，热熔挤出和热熔吸附工艺已经成熟，成功的固体分散体中基本检测不到结晶药物的存在。
溶剂法
溶剂法是最传统的固体分散体制备方法，将载体和API共溶于良性溶剂中，然后蒸干溶剂得固体分散体。这种方法操作简单，设备廉价，比较适于实验室制备，缺点在于形成固体分散体过程不够剧烈，固体分散体中微晶态、胶体态比例较高，而且工艺无法线性放大，工艺稳定性难以保障。喷雾干燥技术的应用很大程度上解决了这一问题，但成本较高，需使用特殊的喷雾干燥设备，而且工艺中挥发溶剂的处理也是一大问题。
机械分散法
机械分散法制备的固体分散体与上述方法制备的固体分散体有本质的区别。因为机械分散
法是通过强大的机械能将药物颗粒高度分散于载体中，这种方法得到的产品API主要处于微晶态，增溶能力有限。将API和辅料(如乳糖、微晶纤维素)共粉碎是制剂学中最常用的方法，操作简单，易于控制。目前粉碎机械已经相当发达，使用机械粉碎机可将粒度粉碎至10微米以下，气流粉碎机可粉碎至5微米以下，使用均质机，可将粒度控制到1微米以下。
1.3 固体分散体的应用
制备固体分散体的目的是促进难溶药物的溶出，以增加生物利用度。最理想的固体分散体应没有药物的晶体存在，即完全地无定型态。无定型态是药物分子的高能态，溶解度与结晶的药物分子相比，溶出高达数倍，甚至数百倍。对于BCS2类的药物，制备固体分散体的一种非常理想的解决方案，因为这种产品溶出是限速因素，一旦溶出问题解决，生物利用度便能大幅提高。对于BCS4类的产品，则需要研究吸收速率和溶出速率的相关性，否则即便通过固体分散体增溶，药物也会在胃肠道重结晶而直接随粪便排出体外。
固体分散体的老化严重限制了固体分散体技术的使用，因为难溶药物的无定型态是高能态，高能态必向低能态转化，也就是析晶或转晶。尽管近年来制剂辅料已经得到很大发展，可以很好地抑制转晶或析晶过程，但这一过程仍然存在，长期稳定性中溶出下降是必然的趋势。正因为此，固体分散体的有效期一般相较普通片剂短，大大增加了药物的流通成本。尽管如此，固体分散体是解决溶出的最佳、最廉价手段。
二、Nanocrystal
2.1 NanocrystalTM技术的由来
Nanocrystal顾名思义是纳米级别的药物晶体，当药物粒径被粉碎至纳米级别，溶解度会大幅增加。NanocrystalTM已是一项广泛应用的新技术，NanocrystalTM技术最早由爱尔兰Elan公司开发，2011年Alkermes通过9.5亿美元的部门收购，将该技术平台收入囊中。截止目前，已有十余个使用NanocrystalTM技术的药物获得FDA批准上市，卖到100多个国家或地区，年销售总额超过30亿美元。
NanocrystalTM技术是通过高强度的机械能将药物粉碎到20微米以下，然后分散在特定基质中使其长期稳定存在的一门技术。Nanocrystal不同于纳米粒，其药物并非包载在高分子材料中，Nanocrystal也不同于固体分散体，其内部有药物晶体存在。Nanocrystal的机理就是通过降低分子粒径而大幅增加比表面积以达到提高溶出速率的效果，不但如此，当药物被粉碎到纳米级别，其晶体结构或部分晶体结构会遭到破坏，溶解度增加，这也是Nanocrystal技术能提高生物利用度的原因。
2.2 NanocrystalTM技术的应用
非诺贝特
雅培的非诺贝特最早获批于1993年，商品名为Lipidil，但因为生物利用度不理想，多次改良处方，直至使用Nanocrystal技术的Tricor上市。Lipidil的最大规格为200mg，而且需要在餐时服用，Tricar无需同饮食服用，而且最大剂量从200mg将至145mg。根据原研专利报道，首先是将API粉碎至5微米，然后将API混悬在含表面活性剂的液体中，再在剧烈搅拌下与亲水性基质(PVP)形成混悬液，最后再将混悬液喷雾到乳糖或其它辅料上，然后混合压片而得。
阿瑞匹坦
阿瑞匹坦获批于2003年，商品名为Emend。阿瑞匹坦的制备机理与非诺贝特相似，但与非诺贝特不同的是阿瑞匹坦被粉碎至100nm的水平。因为粒度较小，比表面积大，而且部分晶体结构已经被破坏，所以溶出速率和溶出度都加大，生物利用度大幅提高。
帕利哌酮
帕利哌酮缓释注射液于2009年上市，商品名为INVEGA SUSTENNA，2015年又上市了三月一次的超长效配方，商品名为INVEGA TRINZA。帕利哌酮也是一个典型的Nanocrystal产品，与口服Nanocrystal产品不一样的是INVEGA TRINZA是利用药物的难溶特点进行缓释释放，为了增加派利哌酮的疏水性，将帕利哌酮分子上链接了脂肪链制成前药。