摘要：新冠肺炎疫情在严重危害着人们的健康，已经成为一场全球公共危机。该疾病的主要目标是呼吸系统。急性呼吸窘迫综合征和弥漫性肺泡出血是主要临床表现，已被广泛关注。但实际上新冠肺炎病毒感染可累及包括肾脏在内的多个器官，急性肾损伤普遍存在，但却往往被低估甚至忽略。急性肾损伤在新冠肺炎危重患者中更为常见，是预后不良的独立危险因素；目前国内外关于新冠肺炎合并急性肾损伤的最新研究成果包括流行病学、危险因素、发病机制、病理学表现、预防及方案等，这将有助于加强临床医生对急性肾损伤的认识和理解，制定有针对性的管理策略，改善患者的整体预后状况。
关键词：新冠肺炎；急性肾损伤；新冠病毒；流行病学；危险因素；由新型冠状病毒(severe acute respiratory syndrome corona virus-2,S ARS-CoV-2)感染所致的新型冠状病毒肺炎(corona virus disease2019,COVID-1 9，简称新冠肺炎)，已造成全球严重人员伤亡和经济损失。尽管SARS-CoV-2与S ARS-CoV的基因组序列同源性仅为79%，但其传染性较强。COVID-19的临床表现范围广泛，从无症状或轻度感染，如流感样发热、肌痛、咳嗽、打喷嚏、轻度肺炎，到快速进行性急性呼吸窘迫综合征(acuterespiratorydistresssyndrome,ARD S)，以及潜在的多器官并发症，包括脑部病变、心律失常、血栓栓塞事件、急性肾损伤(acute kidney injury,AKI)[1]。肾脏是最常受累的肺外器官之一。COVID -19引起的肾功能损害的临床表现包括血尿、蛋白尿、少尿和AKI。与未发生AK I的COVID-19病例相比，出现AKI的COVID-19病例死亡率较高[2]。而肾脏功能变化往往由于其他器官的急剧恶化而被低估甚至忽略。
COVID-19合并AKI的发
病率、患病率至今尚未得到全面重视。因此，本文就COVID-19相关的AKI的流行病学、危险因素、发病机制、病理学表现、及预后作一综述，旨在提升临床医生对AKI的认识和理解，增强对AKI的积极预防和，有效改善患者的管理和预后状况。
1AKI在COVID-19患者中的流行病学情况
AKI是指肾脏功能在短期内急骤下降，血液尿素和肌酐等代谢废物在体内潴留，从而导致尿量减少、乏力、恶心、呕吐等全身症状。AKI是COVID-19的一种重要的非呼吸系统临床表现。近期有证据表明,AKI在COVID-19危重患者中更为常见[3]。COVID-19合并AKI的发病率在不同研究和地区之间差异很大。根据2 020年的一项荟萃分析，美国和欧洲COVID-19住院患者AKI的总发生率为28.6%，中国为5.5%[4]。在武汉金银潭医院收治的710例确诊的COVID-19患者中，其中有52例为危重患者。大多数危重患者有器官功能损害，包括29%患者出现AKI，其中17%患者需要行肾脏替代[5]。纽约市卫生保健系统的研究发现,3993例住院患者中有46%发生AKI，其中KDIGO1、2和3期AKI人分别为39%、19%和42%[6]。据报道，因COVID-19住院的美国退伍军人AKI发病率存在地域差异，从10%到56%不等[7]。AKI是一种致命的并发症，与较高的死亡率有独立相关性，肾脏替代在危重患者的中很常见[8]。AKI是COVID-19患者全因住院死亡的独立危险因素;ICU患者AKI的发生率高达68%。
出现AKI的COVID-19的死亡率为35%~80%，在需要肾脏替代的患者中高达75%~90%；而且AKI与更长的住院时间相关[9-12]。
2COVID-19引发AKI的危险因素
新冠发病后身体会发生啥变化COVID-19引发AKI潜在的危险因素包括3个方面[13]:①人口的危险因素:
老年、糖尿病、高血压、心血管疾病或充血性心力衰竭、高体质指数、慢性肾脏病(chronic kidney discase,CKD)、遗传危险因素(如APOL基因型、ACE2多态性)、免疫抑制状态、吸烟史;②入院时的危险因素:COVID-19的严重性、病毒血症的程度、呼吸状态、非呼吸器官受累(如腹泻)、白细胞增多、淋巴细胞减少、严重生物标志物升高(如铁蛋白、C反应蛋白、D-二聚体)、脱水、横纹肌溶解、药物暴露(如血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂、他汀类药物、非甾体抗炎药);③住院期间的危险因素：肾毒性物质应用(药物、造影剂暴露)、升压药、机械通气-高呼吸末正压通气、血流动力学障碍(流体过量或低血容量)。3COVID-19合并AKI的发病机制
COVID-19合并AKI的发病机制尚未完全阐明。国内外已有研究显示，目前考虑为多因素造成的，总体分为病毒的直接作用途径和间接作用途径两种。
3.1病毒的直接作用
有证据表明SARS-CoV-2病毒直接累及肾小管上皮。该病毒与血管紧张素转换酶2(angiotensin converting enzyme2,ACE2)结合。ACE2在胃肠道器官和肾脏的表达远高于肺部表达，这意味着肾脏易受病毒感染并引发损伤[14]。在单细胞RNA测序数据中[15]，足细胞和近端小管上皮细胞ACE2水平尤其高表达。这提示直接的病毒感染可能导致肾损伤发生[16]。COVID-19合并AKI患者尸检结果报告，电镜下肾脏组织中可见冠状病毒颗粒簇，在管状上皮和足细胞中有独特的尖刺；肾小管内SARS-CoV核蛋白抗体免疫染阳性[17]。一项对6名COVID-19患者的尸检研究中，对肾脏进行了显微解剖，结果发现SARS-CoV-2存在于不同的肾单位，特别是肾小球。共聚焦显微镜检测到肾组织中有病毒的RNA和蛋白质[1 8]。这些结果为SARS-CoV-2侵入肾组织提供了直接证据，但是该病毒在AKI发展
中的直接作用仍有待证实。
3.2细胞因子风暴(cytokinestorm)
细胞因子风暴可由任何外部刺激而触发，如SARS-CoV-2感染导致免疫细胞在某个器官聚集，从而产生大量细胞因子。细胞因子风暴在SARS-CoV-2感染患者的器官功能障碍和预后不良中发挥重要作用[19]。广泛和不受控制的促炎症细胞因子的释放，严重损伤机体。重症COVID-19患者的细胞因子谱与严重急性呼吸综合征(severe acute respiratory syndrome,SARS)和中东呼吸综合征(Middle E ast respiratory syndrome,MERS)患者相似[20]。COVID-19患者中IL-7、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、
干扰素γ(IFN-γ)、成纤维细胞生长因子等升高[2 1]。以上的细胞因子可能参与了COVID-19患者AKI的发生，与肾脏固有细胞相互作用，诱导内皮细胞和肾小管功能障碍。在所有升高的炎症介质中，血液中IL-6水平与疾病死亡率高度相关，被认为是预测疾病严重程度的生物标志物[22]，也是包括AKI在内的多器官功能障碍的关键调节因子[23]。细胞因子风暴被认为可导致塌陷性肾小球病，主要由于SARSCoV-2感染的患者中检测到促炎细胞因子升高，导致免疫定向而损伤肾小球[24]。
3.3器官串扰(organcrosstalk)
由于SARS-CoV-2侵入肺与肾这两个器官的频率高，这种相互作用引发研究人员的高度关注。时有多种原因引起AKI[25]，如全身缺氧、高碳酸血症、急性肺损伤导致的全身炎症反应综合征、机械通气等急性低氧型继发的全身缺氧，尤其是ARDS，是缺血性损伤(尤其是肾小管)导致AKI的潜在病因，且预后不良。YANG等[5]研究发现，在SARS-CoV-2感染的患者中，不仅非存活者A RDS的患病率(81%)高于存活者(45%)，而且在非存活者中AKI的患病率比存活者
高2.5倍。在另一项回顾性研究中也发现了类似的结果，与幸存者相比，在非幸存者中观察到和AKI的高发病率，这表明这两个器官之间存在密切的相关性[26]。
3.4补体激活
补体激活在COVID-19相关的内皮功能障碍中发挥了主要作用:C5a可以直接与内皮细胞上的C5aR受体结合，诱导组织因子上调和血栓调节素丢失。这些过程引起凝血、p-选择素的胞外分泌等物质的形成，导致血小板粘附和聚集。C5b-9还可导致内皮功能障碍，增加血管通透性，并引发炎症和凝血[27-28]。此外，肾小管上皮细胞上C5a与C5aR的结合促进细胞衰老相关基因的DNA甲基化，从而通过激活促纤维化过程，可能促进AKI持续并向CKD发展[29]。上述研究提示COVID-19是一种血栓-炎症性疾病，阻断补体的级联反应可能是COVID-19的一种潜在的选择，对AKI、多器官功能衰竭的严重程度可起到限制作用[30]。
3.5血管紧张素转化酶2表达下调
正常情况下,ACE2将血管紧张素Ⅱ转化为血管紧张素(1-7)。这对控制炎症、血管收缩和血栓形成等对身体的有害影响至关重要。SARS-CoV-2感染人体后，显著下调了ACE2的表达，从而抑制其保护作用，降低抗炎作用，并增加感染患者血管紧张素Ⅱ的作用[31-32]。血管紧张素II与1型血管紧张素受体(AT1)结合导致肺部炎症和凝血。这可能会导致AT1激活，血管紧张素(1-7)生成减少，以及随后触发的AKI。研究证实，患有高血压、糖尿病、心血管疾病等基础疾病的COVI D-19人明显存在ACE2缺乏症[33]。
4COVID-19合并AKI的病理学表现
4.1急性肾小管损伤
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