新冠或诱发贫血，核酸阳性期成功骨髓移植NEJM
一名此前身体健康的21岁男性因口腔出血、鼻衄等就诊，其此前2个月有新冠病毒暴露史，但自述无任何症状。检查发现全血细胞减少，新冠病毒核酸阳性；这一时间间隔与血清阴性肝炎诱发再生障碍性贫血时间相似。医生在排除其他可能病因后认为新冠病毒可能是罪魁祸首。
该患者外周血中血小板、中性粒细胞和网织红细胞状细胞极度缺乏，如不紧急并考虑骨髓移植，死亡风险很高。颇为棘手的是，该患者入院时新冠病毒检测呈阳性，如果处于感染活动期，将严重影响骨髓移植安全性。
患者间隔6天两次核酸检测Ct值分别为38和35，且两个扩增靶点中只有一个被扩增。主管医生认为病毒RNA水平极低、病毒没有活动性复制，其可以安全接受骨髓移植，并且新冠病毒感染引起并发症风险极低。
在传染科医生密切协作下，患者成功接受骨髓移植。移植1年后，他以跳伞庆祝干细胞移植1周年。
该病例以及类似病例提示，新冠病毒可能诱发血液系统疾病，虽然罕见且缺乏高级别证据。尽管该病例于新冠疫情早期感染SARS-CoV-2，我们尚不清楚omicron变异株是否亦可能诱发恶性血液系统疾病，然而有报道表明再生障碍性贫血可在常见肝炎病毒、HIV等病毒感染后发生。
我们在此简介这则发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）的病例，提醒临床医生关注新冠病毒感染相关罕见病征的诊断和。
病例陈述   
一名21岁男性因“咽喉肿痛、鼻衄和口咽部瘀斑”来本院就诊。
在本次就诊前1周，患者口腔颊黏膜上出现血疱。他偶有口腔出血，可自行缓解。牙医怀疑其症状可能是阻生智齿所致。在本次就诊前2天，他出现咽喉疼痛，不伴吞咽困难。本次就诊当天出现鼻衄，而且已超过2小时，鼻衄仍未缓解。
患者到另一家医院接受评估。体检：体温37.1℃，血压142/76 mmHg，脉搏98次/分，呼吸频率16次/分，呼吸环境空气时氧饱和度99%。鼻腔内可见血迹，软腭有瘀斑。患者左前臂
可见一个较大瘀斑，他认为这是几天前搬重物所致。其余检查结果正常。实验室检查显示血红蛋白水平为9.8 g/dL（参考范围：13.5~17.5），血小板计数为1000/μL（参考范围：150,000~450,000），白细胞计数为670/μL（参考范围：4000~11000）。中性粒细胞绝对计数为50/μL（参考范围：1800~7000）。血电解质和葡萄糖水平正常，凝血功能、肾功能和肝功能检查结果均正常。其他实验室检查结果见表1。医生进行鼻腔压塞以控制出血，并输注1单位血小板。患者被转到本医院接受进一步评估和。
表1. 实验室检查结果
在本院急诊科，患者诉轻微喉咙痛，没有其他症状；鼻衄在鼻腔压塞后已停止。患者无发热、体重减轻、皮疹、恶心、呕吐或腹泻。该患者有镰形细胞性状。他未服用任何药物，也没有任何已知过敏史。他在2019冠状病毒病（Covid-19）大流行开始时离开大学校园，之后一直与父母和弟弟住在一起。他在一家杂货店工作，他唯一已知的病患接触者是其母亲，她在2个月前感染SARS-CoV-2。她在患病期间一直在家中一个房间内隔离。该患者没有任何Covid-19相关症状，也从未进行过SARS-CoV-2检测。其父亲和兄弟身体健康。他们一家住在一个林区附近，患者在本次发病前2个月曾在新英格兰北部徒步旅行。他没有发
现任何蜱虫叮咬，没有接触过动物。患者出生在中美洲，3岁时搬到新英格兰郊区。他以前曾到墨西哥和加拿大旅行。他性生活活跃，但只有女性伴侣。他不抽烟，不喝酒，也不使用非法药物。其父亲有高血压和高脂血症，父亲家庭成员有镰状细胞病。
体检：患者一般状况良好。软腭可见瘀斑（图1），未见巩膜黄染、淋巴结肿大或肝脾肿大。左前臂可见一较大瘀斑。其余检查结果正常。血叶酸和钴胺水平正常，血清蛋白电泳结果和游离κ与λ比值正常。其他实验室检查结果见表1。胸部X线片和上腹部超声检查正常，未见脾脏肿大。鼻咽拭子SARS-CoV-2 RNA呈阳性；患者被收入加强隔离病房。外周血厚涂片和薄涂片的巴贝虫病检查结果为阴性。
患者输注第2个单位血小板，并进行诊断性检查。
图1. 临床图片
鉴别诊断   
这名21岁男性患者在1周之前身体一直健康；当时患者出现口咽部和皮肤出血。就诊时血小板计数下降严重，这是出血病因。白细胞总数和中性粒细胞绝对计数非常低，表明他有感
染危险。血细胞比容中度下降表明他没有长期严重贫血，但网织红细胞缺乏表明红细胞生成受到严重影响。SARS-CoV-2 RNA检测呈阳性，该患者全血细胞减少症与SARS-CoV-2感染是否有关？
SARS-CoV-2感染和急性发热患者常出现血液异常，全血细胞减少有时由嗜血细胞性淋巴组织细胞增多症引发。然而，该患者没有发热。在未发热情况下，SARS-CoV-2检测阳性提示该患者处于SARS-CoV-2感染无症状潜伏期，无症状活动性感染，或无症状感染后RNA脱落。然而，上述情况均不会导致严重血液异常。因此，需要考虑全血细胞减少症多种病因。
镰形细胞性状该患者未服用药物、非法药物或酒精，并且维生素B6和维生素B12水平正常。这些特征排除了全血细胞减少的数种常见原因。镰状细胞病患者有发生再生障碍危象风险，再生障碍危象是指红细胞数量急剧减少，常见于细小病毒B19感染后。该患者是镰形细胞性状携带者，但没有镰状细胞病主要并发症风险。尽管镰形细胞性状有一定并发症发生风险，而且是黑种人Covid-19患者预后不佳潜在因素，但它与全血细胞减少症并无关联。
血细胞破坏增加数种导致血细胞破坏增加的疾病可引起全血细胞减少症。细胞可聚集在肿大的脾脏中或被脾脏网状内皮系统破坏，但该患者没有脾脏肿大。伊文思综合征患者可出现免疫性血小板减少性紫癜、自身免疫性溶血性贫血和免疫性中性粒细胞减少症，进而出现全血细胞减少症。最近有报道称免疫性血小板减少性紫癜与Covid-19有关。然而，该患者没有伊文思综合征应该出现的溶血或代偿性网织红细胞增多证据。除SARS-CoV-2外，多种感染性病原体也可诱发噬血细胞性淋巴组织细胞增生症，包括EB病毒和巨细胞病毒，但该患者没有感染或炎症征象。
细胞生成减少
感染可以通过各种机制损害细胞生成。细小病毒B19、丙型肝炎病毒、人类疱疹病毒6、人类疱疹巨细胞病毒和HIV可以直接感染造血干细胞和祖细胞。巨细胞病毒、HIV和柯萨奇病毒B可以感染骨髓基质细胞并抑制细胞生成，但多见于有慢性疾病、服用免疫抑制药物或有明显感染征象患者。多种病原体通过细胞因子释放和炎症反应间接抑制血细胞生成。呼吸道病毒，如甲型流感、乙型流感、鼻病毒和SARS-CoV-2，可以在病情严重患者中引起一过性全血细胞减少，但该患者无发热，其他检查也未见异常。
癌症对于淋巴瘤、骨髓瘤、白血病和骨髓增生异常综合征等疾病，恶性细胞可取代正常造血干细胞，进而引起全血细胞减少症。白血病可以出现为非白血病表型，血液中没有白血病细胞。儿童和年轻人骨髓增生异常综合征表现可能与老年人不同；年轻患者更多表现为骨髓功能低下，与再生障碍性贫血难以鉴别。此外，阵发性睡眠性血红蛋白尿是一种克隆性疾病，最初表现为溶血性贫血，在晚期可能会引起全血细胞减少。然而，由于该患者没有体质性症状，突发出血，以及几乎完全没有血细胞生成，使得癌症和阵发性睡眠性血红蛋白尿不太可能是本患者诊断。
新冠发病后身体会发生啥变化
再生障碍性贫血再生障碍性贫血特点是全血细胞减少、骨髓中造血干细胞、祖细胞和前体细胞缺失。该例此前体健患者出现全血细胞减少，未出现体质性症状和异常细胞，再生障碍性贫血是最可能诊断。再生障碍性贫血主要发病机制有三种：外源性因素损害、家族性基因突变以及自身免疫攻击造血干细胞和祖细胞。
再生障碍性贫血外因多较为明显，包括严重意外或性辐射暴露、化疗或大剂量苯或农药（如有机氯和有机磷酸盐）暴露。数种药物偶可引起再生障碍性贫血。然而，该患者没有服用任何药物，也没有已知的化学或辐射暴露。
范科尼贫血是一种最常见的与再生障碍性贫血相关遗传性疾病，由至少15个已知基因之一突变导致DNA修复缺陷所引起。范科尼贫血患者通常在生命的第一或第二个十年出现骨髓衰竭以及其他先天性异常，包括拇指和面部畸形以及身材矮小。第二种最常见的引起骨髓衰竭的遗传性疾病是先天性角化不良，这是由于参与端粒修复或保护的基因发生突变所致。先天性角化不良在儿童时期多表现为皮肤素异常、口腔白斑和指甲萎缩。然而，该病可能引起孤立的骨髓衰竭。最后，GATA2突变也是再生障碍性贫血潜在遗传病因。这些突变还可引起其他症状，包括淋巴水肿、人乳头瘤病毒感染引起的全身性疣以及分枝杆菌感染。该患者没有此类疾病家族史，也没有相关体征或症状，因此其全血细胞减少症不太可能由先天性遗传异常引起。