疟原虫的抗药性与抗疟药的合理应用
刘德全
中图分类号:R382.31文献标识码:A
疟原虫的抗药性是指在患者对药物能忍受的情况
下，给患者推荐剂量或高于推荐剂量的抗疟药，并证
明药物已被吸收，血药浓度已达到可治愈的水平，疟
日疟原虫和卵形疟原虫尚无抗性报道。其中恶性疟原
虫的抗性尤为重要，不仅表现为抗性率及抗性程度高、
地理分布广，而且还可导致高死亡率。
1恶性疟原虫的抗药性
目前恶性疟原虫几乎对现有的各种抗疟药都产生
了抗性。早在20世纪初已发现对奎宁产生抗性,20
世纪40年代后期对氯胍和环氯胍产生抗性,50年代
中期对乙胺嘧啶产生抗性,50年代末对氯喹产生抗
性，其后又出现多重抗药性。
1.1氯喹1957年泰国发现抗氯喹可疑病例,1960年哥伦比亚和泰国正式报道有抗氯喹病例。其后对氯喹的抗性广泛传播，目前除中美洲外，抗氯喹恶性疟已遍及全球恶性疟流行区[2]。南亚、东南亚、大洋洲及南美一些沿海地区的恶性疟对氯喹均有高度抗性。1979年在非洲东部的坦桑尼亚发现抗氯喹恶性疟，经过20多年的传播，目前非洲多数国家均有抗氯喹恶性疟。东非地区恶性疟患者14d后，出现疟原虫和临床症状复燃率超过50%。南非和中非氯喹抗性处于中等水平，非洲西部对氯喹抗性波动较大，但总体上低于南非和中非。仅中美洲恶性疟原虫对氯喹仍然敏感。1973年和1974年分别在我国云南和海南两省发现抗氯喹恶性疟，其后迅速传播，仅5年时间，已遍及我国恶性疟流行区。经过多年的防治，目前仅云南和海南两省仍有抗氯喹恶性疟[3,4]。
1.2阿莫地喹虽然阿莫地喹抗氯喹恶性疟比氯喹更有效，但该药与氯喹有交叉抗性。据巴布亚新几
内亚报道，东非地区对阿莫地喹有中、高度抗性。我国未曾用阿莫地喹疟疾患者。1985年，用体外微量法测定我国海南省恶性疟原虫对阿莫地喹抗性率为30%[5],1987年体内法抗性率为34.7%[6]。1992年云南省恶性疟原虫对阿莫地喹抗性率为100%(体外法)[7]。在中非和西非的一些国家仍在继续单独使用该药，有些国家已将阿莫地喹同磺胺多辛⁃乙胺嘧啶联用。
1.3磺胺多辛⁃乙胺嘧啶在巴西亚马孙平原和东南亚地区已发现对磺胺多辛⁃乙胺嘧啶有高度抗性，在东非14d疗法抗性率为10%~50%，印度、非洲中部和南部、南美沿海地区对该药有低度抗性(抗性率< 10%)。1987年我国海南省临床试验对该药的抗性率为5%[6],1990年云南省临床试验对该药的抗性率达41.7%[8]。
1.4奎宁在东南亚和南美的一些地区，奎宁作为疟疾的一线药物被广泛应用。在东南亚其敏感性已明显降低，单用奎宁7d疗法或与四环素等其他抗疟药联用，患者治愈率很低，原虫复燃率明显升高。奎宁和甲氟喹之间有交叉抗性，由于奎宁在泰国的广泛应用，以致影响到对甲氟喹产生抗性[9]。目前，非洲抗氯喹恶性疟原虫株对奎宁仍然敏感。
1.5甲氟喹甲氟喹抗性遍及东南亚、南美和非洲的一些地区[10]。在泰⁃柬边境及缅甸，单用甲氟喹，原虫复燃率>50%，但在东南亚其他地区对甲氟喹抗性尚不严重。在亚马孙平原，只有巴西报道对甲氟喹有抗性(抗性率低于5%)[11]。我国未曾用甲氟喹疟疾,1994年在云南省体外法测定甲氟喹的
抗性率为16.0%[12]。有些地方在甲氟喹应用之前就有抗甲氟喹虫株存在，如非洲西部和中部从未广泛应用过甲氟喹，但却有些病例对甲氟喹的敏感性很低[13]。如果在这些地区大量应用甲氟喹，就会引起对甲氟喹抗性的迅速传播。甲氟喹与鹵泛曲林之间有交叉抗性，所以当用甲氟喹失败时，不宜用鹵泛曲林[14]。1.6哌喹哌喹已在我国应用多年，从1979年起，在海南省抗氯喹恶性疟流行区，广泛用于和预防恶性疟。1982年以来，相继出现抗哌喹恶性疟，而且日趋严重[15,16]，目前海南和云南两省恶性疟原虫均对哌喹有高度抗性[17]。1993年云南省体外测定法抗性率为73.0%,1997年海南省体外测定抗性率为
【综述】
文章编号:1000⁃7423(2005)⁃05(Suppl)⁃0355⁃07
作者单位院中国疾病预防控制中心寄生虫预防控制所，上海200025
72.9%，体内测定抗性率为50.0%。
1.7青蒿素类药物和咯萘啶青蒿素类药物少于7d，复燃率较高[18]。目前用推荐剂量效果仍较满意，临床上尚未证实恶性疟原虫对青蒿素类药物和咯萘啶产生抗性[19]，但体外试验显示敏感性在逐渐降低。海南和云南两省恶性疟原虫体外完全抑制裂殖体形成的平均药浓度，两药分别上升2~8倍和4~8倍[17,20,21]。
2间日疟原虫的抗药性
引人注目的是间日疟原虫对氯喹产生抗性。1989年首先在巴布亚新几内亚发现间日疟原虫对氯喹产生抗性，其后相继在印度、印度尼西亚、缅甸、巴西、危地马拉、圭亚那、所罗门岛及瓦努阿图等地发现。1997年泰国报道间日疟原虫对伯氨喹产生抗性[22,23]。
3抗药性疟疾的及合理用药
3.1抗疟药的使用原则早期诊断和及时是WHO全球控制疟疾战略的基本组成部分[24]，依靠抗疟药安全有效的目的:①迅速治愈、减少复发,②防止转为重症患者和死亡,③缩短临床病程和减少因疟疾而引起的贫血,④延缓对抗疟药产生抗性和传播,⑤孕妇通过药物预防或，减少先天性疟疾及贫血。在推荐疟疾方案时，除考虑所用药物的有效性、安全性、可接受性等外，还必须充分考虑当地疟原虫对抗疟药的抗性状况，以便迅速、有效、安全得到治愈。应避免选用已产生抗性的药物及有交叉抗性的药物或同类型药物，否则也会有抗性或很快产生抗性[25,26]。为此，应合理、规范使用抗疟药。改进用药方法，不仅能尽快治愈患者，也能减少疟原虫对药物产生抗性。一个高效抗疟药，应变化其应用方式，以便充分发挥作用，延长其使用寿命。
目前多数有疟疾流行的国家将抗疟药分为一线药物和二线药物，乃至三线药物(表1)。当疟原虫对一线药物敏感时，一般不用二线或三线药物。只有疟原虫对一线药物敏感性下降到一定程度时，才起用二
线药物。为了更好地治愈患者、阻断传播，避免和推迟疟原虫对抗疟药产生抗性，以便合理、规范应用抗疟药[27]，我国自2000年起，制订了抗疟药使用原则，并将我国应用的抗疟药分为第一线、第二线、第三线药物。氯喹和哌喹为第一线药物，供间日疟流行区和对氯喹、哌喹敏感的恶性疟流行区选用；青蒿素类药物和咯萘啶为第二线药物，供对氯喹、哌喹有中、高度抗性的恶性疟流行区选用；青蒿素类药物或咯萘啶与其他抗疟药伍用为第三线药物，供对第二线药物疗效不明显的地区选用。在我国，恶性疟原虫对氯喹、哌
喹及磺胺多辛⁃乙胺嘧啶等抗疟药已普遍产生抗性,
青蒿素类药物及咯萘啶目前已作为第一线药物在恶性
疟流行区被广泛应用。
氯喹仍是非恶性疟患者和对氯喹敏感的非重症恶
性疟患者的首选药物。因药物抗性未遍及所有地区或
抗性尚未成为普遍问题时，氯喹仍有效。
为提高效果，延缓抗性产生,WHO倡导抗
疟药联合使用，即指同时应用2种或多种各具有其独
立作用和作用于疟原虫不同生化靶位的裂殖体杀灭药
物，以提高效果及延缓疟原虫产生抗性[28]。在实际应用中，应根据联合的有效性、安全性、患者
的依从性、广泛应用的可能性、价格的可接受性及延
缓和预防抗性产生的可能性等具体情况而选用。目前
抗疟药联合可分为二类，一类是非青蒿素类药物
联合，另一类是青蒿素类药物与其他抗疟药联合
。
3.2非青蒿素类药物联合
3.2.1氯喹加磺胺多辛⁃乙胺嘧啶(CQ+S⁃P)磺胺多辛⁃乙胺嘧啶是两药按一定比例制成的复方片，作为一线或二线药物已广泛用于恶性疟[29]，氯喹与磺胺多辛⁃乙胺嘧啶之间无交叉抗性。非洲恶性疟原
虫已对氯喹加磺胺多辛⁃乙胺嘧啶普遍产生抗性[30⁃32]。目前有些国家用CQ+S⁃P恶性疟，其效果要根据当地疟原虫对药物抗性水平而定[33,34]，在高度抗氯喹和抗S⁃P地区，用CQ+S⁃P，不能提高治愈率及延缓疟原虫对S⁃P产生抗性，但能快速控制临床症状。
3.2.2阿莫地喹加磺胺多辛⁃乙胺嘧啶阿莫地喹是四氨基喹啉类抗疟药，抗疟作用与氯喹相似。抗氯喹恶性疟效果比氯喹好，控制临床症状更快，但副作用较大[35⁃37]。阿莫地喹和磺胺多辛⁃乙胺嘧啶对疟原虫各阶段均有作用，适合联合用药[34]。我国和其他国家研究结果表明，两药联用后28d疟原虫清除率高于单用阿莫地喹[38-40]。在烏干达试用结果表明，对于控制症状和清除疟原虫效果联用好于单用磺胺多辛⁃乙胺嘧啶。一般来说联用效果约为95%，且副作用较轻。
3.2.3阿托萘醌⁃氯胍这是阿托萘醌与氯胍制成的复方片。虽然阿托萘醌有抗疟作用，但单独应用恶性疟有1/3的病例原虫复燃，而阿托萘醌⁃氯胍联用恶性疟，包括对氯喹和甲氟喹有抗性恶性疟均有较好效果，治愈率达94%~100%[41-43]。由于药价较贵，推广应用困难，一般仅用于第一线和第二线药物失败的恶性疟患者。对孕妇和低体重(<11kg)儿童不主张使用。
[75]
表1已产生抗性的抗疟药及目前各国使用抗疟药原则
洲国家有抗性抗疟药第一线药第二线药
非洲博茨瓦纳氯喹S⁃P*奎宁
肯尼亚氯喹、S⁃P S⁃P阿莫地喹
埃塞俄比亚氯喹S⁃P奎宁
加纳氯喹、S⁃P氯喹S⁃P
马拉维氯喹S⁃P奎宁
马里氯喹、S⁃P氯喹S⁃P
南非-S⁃P奎宁
烏干达-氯喹+S⁃P奎宁
坦桑尼亚氯喹、S⁃P S⁃P阿莫地喹
赞比亚氯喹氯喹
亚洲阿富汗氯喹氯喹S⁃P
孟加拉国氯喹、S⁃P氯喹+伯氨喹奎宁或奎宁+S⁃P
不丹氯喹、S⁃P青蒿琥酯或蒿甲醚蒿甲醚+奎宁
中国氯喹、S⁃P、哌喹蒿素类药物或咯萘啶青蒿素类药物或咯萘啶
与其他抗疟药联用柬埔寨氯喹、S⁃P、甲氟喹氯喹(限定地区)奎宁+四环素
青蒿琥酯+甲氟喹
印度氯喹、S⁃P、P.v抗氯喹氯喹+伯氨喹S⁃P+伯氨喹
马来西亚氯喹、S⁃P、P.v抗氯喹氯喹S⁃P
缅甸氯喹、S⁃P、甲氟喹、奎宁、氯喹或S⁃P+伯氨喹甲氟喹，奎宁+伯氨喹
P.v用氯喹P.v抗氯喹(儿童或无免疫力者)泰国氯喹、S⁃P、甲氟喹、甲氟喹+伯氨喹(大部地区)，奎宁+四环素+伯氨喹
奎宁+四环素甲氟喹+青蒿琥
酯+伯氨喹(多重抗性及
边境地区),P.v用氯喹
越南氯喹、S⁃P、氯喹(北方)，蒿甲醚青蒿琥酯+甲氟喹(北方)
甲氟喹或青蒿琥酯(其他地奎宁+四环素(其他地区)
区),P.v氯喹+伯氨喹
也门氯喹氯喹S⁃P 大洋洲巴布亚⁃新几内亚氯喹、奎宁、阿莫地喹、氯喹+S⁃P(成人)青蒿琥酯+S⁃P
S⁃P、P.v抗氯喹阿莫地喹+S⁃P(儿童)
P.v氯喹+伯氨喹
所罗门岛氯喹、S⁃P即将用氯喹+S⁃P氯喹+S⁃P
P.v氯喹+伯氨喹
瓦努阿图氯喹、S⁃P氯喹+S⁃P奎宁
P.v用氯喹
美洲巴西氯喹、S-P、甲氟喹、P.v抗氯喹奎宁+四环素甲氟喹
哥伦比亚氯喹、S⁃P阿莫地喹+伯氨喹+S⁃P S⁃P泰国aff
圭亚那氯喹、S⁃P、P.v抗氯喹奎宁+可林达霉素S⁃P
秘鲁氯喹、S⁃P奎宁+四环素S⁃P
S⁃P+青蒿琥酯(沿海),
甲氟喹+青蒿琥酯
(亚马孙地区)
委内瑞拉氯喹、S⁃P氯喹+伯氨喹奎宁+强力霉素
*S⁃P为磺胺多辛⁃乙胺嘧啶
3.2.4甲氟喹⁃磺胺多辛⁃乙胺嘧啶(fansimef,Roche)主要是为提高疗效和延缓对甲氟喹产生抗性而使用[44]。甲氟喹半衰期长，单独使用易产生抗性[45]。在泰国，甲氟喹⁃磺胺多辛⁃乙胺嘧啶联用作为一线药物用于无合并症的恶性疟患者，在泰⁃柬边境地区用于对甲氟喹有抗性的患者[46,47]。考虑
到后较长时间甲氟喹仍有较高血浓度，患者有可能回到疟疾高传播区或接触新感染，所以其中甲氟喹的剂量一般低于15mg/kg[48,49]。该方案只限用于现症疟疾患者的，因有副作用，至今未被推广应用。3.2.5奎宁加四环素或强力霉素在恶性疟原虫对奎宁敏感性降低的地区，用奎宁加四环素可以达到较高的治愈率[50],20世纪70年代后期该方案已用于无合并症恶性疟患者。强力霉素对疟原虫的作用与四环素相同，但吸收更完全，血浆中半衰期比四环素长。最近多用强力霉素同奎宁联用。将被推荐用于对一线或二线药物失败的患者。
3.3青蒿素类药物与其他抗疟药联合由于青蒿素类药物具有杀虫和控制临床症状快，副作用小，对多重抗药性恶性疟有效，后配子体携带率低等特点,WHO推荐用青蒿素类药物与其他抗疟药联合。青蒿素类药物半衰期短，单独使用需多次给药，疗程较长，与其他抗疟药联用，可缩短疗程、提高疗效和延缓对其中的单药产生抗性[51,52]。青蒿素、青蒿琥酯、蒿甲醚及双氢青蒿素已与其他抗疟药联用疟疾，其中青蒿琥酯联用较多。
3.3.1青蒿琥酯加氯喹患者对该方案有很好的耐受性，未发现不良反应。在氯喹失败率>60%的地区，治后14d疟原虫清除率可达85%。但该方案不适合对氯喹有中、高度抗性地区使用。
3.3.2青蒿琥酯加阿莫地喹适合对氯喹有抗性地区使用，有很好耐受性。经在加蓬、肯尼亚和塞内加尔等国试用，显示有较好效果。在对阿莫地喹有低度抗性地区使用，治后14d疟原虫清除率超过90%。3.
3.3青蒿琥酯加磺胺多辛⁃乙胺嘧啶该方案经在冈比亚[53]、肯尼亚、烏干达及我国[54]试用，显示有较好的耐受性，效果与当地疟原虫对其单药的抗性水平有关。该方案为非洲西部和其他对磺胺多辛⁃乙胺嘧啶抗性不明显的国家所选用。
3.3.4青蒿琥酯加甲氟喹该方案已在泰国应用多年[51,55]。在高剂量甲氟喹失败率达25%地区应用，治愈率达95%，而且减慢了对甲氟喹抗性的发展和降低了疟疾传播率。体外试验疟原虫对甲氟喹敏感性已增加，表明联合用药可逆转甲氟喹的敏感性。已向非洲推荐应用[56]。东南亚一些地区作为疟疾一线药物使用[53,57]，主要用于多重抗药性的恶性疟患者。剂量方案，从青蒿素(或衍生物)单剂加甲氟喹15mg/kg单剂，到最近推荐的青蒿琥酯4mg/kg, 1次/d，连续3d，第2天加服甲氟喹15mg/kg，第3天加服甲氟喹10mg/kg。该方案对心电图有所影响，儿童易呕吐[58⁃60]。
3.3.5蒿甲醚⁃本芴醇(co⁃artem,Riamet novartis)蒿甲醚和本芴醇复方先后在欧洲、东南亚和非洲等地进行3000余疟疾病例试验，结果显示有较好的疗效和耐受性，副作用较小。高疟区居民免疫力较高，用2d4剂药即可[即0、8、24、和48h各服药1次，每次4片(每片含蒿甲醚20mg、本芴醇120mg)]，但在无免疫力的居民中使用，需要3d6剂(0、8h各服4片,24、48h各服8片)，治愈率可达95%以上[61⁃63]。1994年在我国云南省对氯喹和磺胺多辛⁃乙胺嘧啶有高度抗性地区进行临床试验，采用2d4剂药方案，治愈率为9
4.6%，平均退热时间为3
5.7±18.2h，无性期原虫转阴时间为40.0±10.8h[64]。我国海南省采用2d4剂药抗氯喹恶性疟，治愈率为98.2%~ 100%，平均退热时间为25.7±1
6.8h，无性期原虫转阴时间为29.0±
7.9h[65,66]。虽然孕妇和哺乳期母亲禁用蒿甲醚⁃本芴醇，但仍被认为是目前最可行的青蒿素联合方案。
3.4其他联合方案除上述联合方案外，还有一些正在发展和试验的联合方案。
3.4.1哌喹⁃双氢青蒿素⁃磺胺增效剂(TMP)(Artecom)及Artecom加服伯氨喹(CV8TM)1993~1998年，在越南试用,3d疗程，治后28d有效率为93%。在我国海南省对氯喹和哌喹有抗性地区试用结果相同。主要副作用是恶心、呕吐。因哌喹半衰期长，在高疟区使用有可能促进抗性发展。
3.4.2咯萘啶加青蒿琥酯或蒿甲醚成人每天咯萘啶400mg加青蒿琥酯100mg，或咯萘啶400mg加蒿甲醚150mg，连用2d，海南省试用，治愈率达100%[67]。
3.4.3双氢青蒿素加咯萘啶成人第1天顿服双氢青蒿素100mg和咯萘啶400mg，第2天和第3天各顿服双氢青蒿素100mg和咯萘啶200mg，在我国海南和云南两省试用抗氯喹和抗哌喹恶性疟患者，治愈率均达100%，无明显副作用[68,69]。
3.4.4萘酚喹加双氢青蒿素1d疗程，给药2次。海南省试用，治愈率达100%。
3.4.5氯丙胍⁃氨苯砜加青蒿琥酯2002年已在非洲地区试用，但大量应用后有可能引起抗性。
目前抗药性疟疾方案较多(表2)，可根据当
地具体情况选用方案。抗药性恶性疟患者，最好选用联合方案。
4结语
在抗疟药的作用下，疟原虫发生基因突变，而产生抗药性。疟原虫对抗疟药不断产生抗性，其速度超
过新的抗疟药研发速度[70,71]。发展趋势日趋严重，起初仅对一种药物产生抗性，目前对已有抗疟药几乎均产生抗性，并且由低度抗性逐渐发展为高度抗性；从局部地区发展到几乎所有疟疾流行区。目前除中美洲外，抗药性恶性疟已遍及世界恶性疟流行区(表3)，其中东南亚、大洋洲及非洲等地最为严重，从单一抗
表2无合并症疟疾的抗疟药及方案[76]
药
名
适用范围
成人剂量
价格(美元)
甲氟喹+青蒿琥酯对氯喹和S ⁃P 有抗性的非重症恶性疟青蒿琥酯每天4mg/kg ，连续3d , 5.38甲氟喹第2d 15mg/kg ，第3d 10mg/kg
S ⁃P*+青蒿琥酯对氯喹有抗性的非重症恶性疟青蒿琥酯每天4mg/kg ，连续3d , 1.12S :25mg/kg ,P :1.25mg/kg 单剂
本芴醇+蒿甲醚对氯喹和S ⁃P 有抗性的非重症恶性疟有免疫力患者0、8、24、48h 每次4片,7.30(喀麦隆)无免疫力患者0、8h 各4片,24、48h 各8片57(欧元)氯喹
对氯喹无抗性非恶性疟、对氯喹敏感总剂量25mg(基质)/kg ,3d 分服0.08恶性疟、对氯喹敏感地区化学预防
预防5mg(基质)/kg ，每周1次阿莫地喹对氯喹有抗性的非重症恶性疟总剂量25mg(基质)/kg ,3d 分服0.15
S ⁃P
对氯喹有抗性的非重症恶性疟S :25mg/kg ,P :1.25mg/kg 单剂
0.12甲氟喹对氯喹和S ⁃P 有抗性的非重症剂量750~1500mg(基质),>15mg/kg ，恶性疟、氯喹抗性地区化学预防
分2d 服，预防剂量每周1次250mg 3.22
鹵泛曲啉多重抗药性恶性疟每6h 1次8mg(基质)/kg ，连续3次 5.31奎宁
重症疟疾、多重抗药性非重症疟疾每天3次，每次8mg(基质)/kg , 1.51
恶性疟、孕妇疟疾连续7d ，重症按重症疟疾方案进行四环素/强力霉素对奎宁有抗性地区与奎四环素每天4次，每次250mg/kg ，宁联用能增加效果连续7d ，强力霉素每天2次，和减少副作用、预防
每次100mg/kg ，连续7d 可林达霉素不能用四环素的、对奎宁有抗性地区与每天4次，每次300mg ，连续5d 奎宁联用能增加效果和减少副作用阿托萘醌/氯胍多重抗药性恶性疟阿托萘醌1000mg+氯胍35.00400mg ，每天1次，连续3d
青蒿琥酯多重抗药性恶性疟第1天4mg/kg ，其后2mg/kg ，连续5~7d 1.50~4.40双氢青蒿素多重抗药性恶性疟第1天4mg/kg ，其后2mg/kg ，连续5~7d 2.00~3.50蒿甲醚多重抗药性恶性疟
第1天4mg/kg ，其后2mg/kg ，连续5~7d 3.60~4.80
伯氨喹间日疟减少复发、配子体杀灭剂每天14mg(基质)连续14d 或每周1次45mg 连续8周
咯萘啶对氯喹有抗性恶性疟
第1天0.8g ，分2次服，第2、3天各服0.4g 3.00哌喹
对氯喹无抗性或低度抗性恶性疟
第1天0.6g ，第2、3天各0.45g
0.20
*S ⁃P 为磺胺多辛⁃乙胺嘧啶
表3
抗药性恶性疟原虫的地理分布[76]
恶性疟原虫抗药性
氯喹S ⁃P *甲氟喹其他中美南美西非东非南非印度大洋洲东南亚东亚(中国)
N **N N Y ***Y Y 奎宁
Y
Y Y Y Y N Y Y N Y Y N Y
Y
Y
鹵泛曲林，奎宁
Y Y Y 鹵泛曲林，奎宁
Y Y ?对甲氟喹和奎宁有抗性，但不普遍普遍对氯喹有抗性对S ⁃P 有抗性，但不普遍对S ⁃P 有抗性，但不普遍
对S ⁃P 和甲氟喹有抗性，但不稳定泰-柬边境、缅甸有高度多重抗药性，其他地区抗S ⁃P 和甲氟喹，但不稳定中国南部海南、云南两省抗性严重
地区说
明
*S ⁃P 为磺胺多辛⁃乙胺嘧啶,
**N ：无抗性,***Y ：有抗性。
发布评论