赵立峰，刘 英，刘冠英（天津市第一中心医院内分泌科，天津３００３８４）
摘要：胰高血糖素样肽１（ｇｌｕｃａｇｏｎ ｌｉｋｅｐｅｐｔｉｄｅ １，ＧＬＰ １）具有调节胰岛素水平，控制血糖的作用，同时越来越多研究表明，ＧＬＰ １保护心肌细胞、改善心脏功能和舒张血管，保护内皮功能，调节心肌葡萄糖代谢等作用，直接或间接发挥心血管保护效应。本文通过ＧＬＰ １在心血管方面及生物学进展展开讨论，探讨其应用心血管疾病方面的研究。
关键词：心血管疾病；ＧＬＰ １；内皮功能；胰岛素抵抗；缺血 再灌注
中图分类号：Ｒ９６９ ４ 文献标识码：Ｂ 文章编号：１００６ ３７６５（２０２１） ０３ ０１４３ ０３
心血管疾病（Ｃａｒｄｉａｃｖａｓｃｕｋａｒｄｉｓｅａｓｅ，ＣＶＤ）为威胁人类健康的因素之一，也是糖尿病患者的死亡主要原因之一〔１〕。传统药物如β受体阻滞剂、他汀类，ＡＣＥＩ类，ＡＲＢ和手术干预可以降低ＣＶＤ的发病率，减轻其病死率已经改善患者预后。心血管疾病的发病机制复杂，与氧化应激、血栓形成，内皮功能紊乱等学说相关，而ＧＬＰ １的作用机制即降糖降脂〔２〕，调节血压，抑制炎症发生，改善葡萄糖水平，减轻缺血再灌注等作用从而保护心血管功能。
１ ＧＬＰ １概述
ＧＬＰ １是由回肠和结肠的Ｌ细胞分泌的葡萄糖浓度依赖型肠肽类激素，由３０个氨基酸组成，生物活性形式分为ＧＬＰ １（７ ３７）和ＧＬＰ １（７ ３６）酰胺两组，可通过“肠促胰素效应”调节胰岛素和胰高血糖素的分泌来维持血糖水平〔３〕。进食后，肠道内的食物可促进ＧＩＰ １分泌，当期浓度升高后会被二肽基肽酶４降解，产物为ＧＬＰ １（９ ３６）。ＧＬＰ １受体是一种７次跨膜Ｇ蛋白偶联受体（ＧＬＰ １Ｒ），存在全身多器官组织中，ＧＬＰ １与受体ＧＬＰ １Ｒ结合，激活腺苷酸环化酶发挥生理作用，可调节胰岛素、胰高血糖素的合成和分泌，促进β细胞增殖和新生，抑制β细胞凋亡，延缓胃排空。
ＧＬＰ １分为两大类，①ＧＬＰ １激动剂Ｅｘｅｎｄｉｎ ４、艾塞那肽；②ＧＬＰ １类似物利拉鲁肽，阿必鲁肽、利司那肽。临床常用利拉鲁肽２型糖尿病，越来越多的试验表明，ＧＬＰ １类药物也可保护心血管系统。临床研究表明〔４〕，ＧＬＰ １可以通过和其受体结合来增加左心室射血分数，舒张血管，增加心肌摄取葡萄糖，减少缺血 再灌注来保护心血管。
２ ＧＬＰ １保护心血管系统作用机制
２ １ 抑制炎症反应 炎症反应引起动脉粥样硬化（Ａｔｈｅｒｏ ｓｃｌｓｒｏｓｉｓ，ＡＳ）的斑块形成和血栓形成，其Ｃ反应蛋白，ＴＮＦ α，细胞粘附分子，ＭＣＰ １等或可引起心血管疾病加重。
ＧＬＰ １可以抑制单核细胞趋化因子，ＴＮＦ α，白细胞介素 １Ｐ，Ｐ６５蛋白，乳酸脱氢酶及超氧化物歧化酶，减轻心血管系统受炎症反应侵害，阻碍粥样斑块的形成。对ＨＵＶＥＣｓ研究显示〔５〕，利拉鲁肽可抑制ＮＡＤＰＨ氧化酶ｇｐ９１ｐｈｏ亚基和ｐ２２ｐｈｏｘ亚基表达，保护血管新生和阻止动脉瘤重塑。
２ ２ 内皮细胞作用 内皮细胞可以通过分泌血管活性物质来调节血流，保持血管张力，维护凝血纤溶系统。内皮功能障碍是ＡＳ发病的重要机制〔６〕。而ＧＬＰ １可增加一氧化氮合酶活性，促使血管舒张，提高组织血流再灌注，组织血小板和中性粒细胞的粘附聚集，抑制血栓形成，也可以通过ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ信号通路来促进人冠状动脉内皮细胞的增殖。ＧＬＰ １激动剂可以促进血管生成素１及其受体的表达，改善局部缺血，形成有效侧枝循环，减轻平滑肌细胞增生，降低血管损伤后血管新生内膜导致的增厚，防止血管狭窄的发生。
２ ３ 血管平滑肌作用 ＧＬＰ １可以促进ＶＳＭＣｓ的凋亡来抑制动脉粥样硬化的发展。利拉鲁肽可通过减少血凝素样氧化体脂密度蛋白受体降低ｏｘ ＬＤＬ诱导的人主动脉线粒体活性氧（Ｒｅａｃｔｉｖｅｏｘｙｇｅｎｓｐｅｃｉｅｓ，ＲＯＳ）生成。动物实验也证实〔７〕，艾塞那肽血管内膜损伤的大鼠，４周后提示ＶＳＭＣｓ增殖降低，发生凋亡。ＧＬＰ １对ＶＳＭＣｓ的促凋亡作用受ＧＬＰ １Ｒ依赖途径介导。
２ ４ 降血压作用 ＧＬＰ １及其类似物可改善血压。动物试验中〔８〕，ＧＬＰ １对大鼠产生减轻血管紧张素Ⅱ作用，从而诱导细胞外信号，是调节激酶１／２磷酸化，针对盐敏感的大鼠，降低其钠离子吸收，从而达到降压效果。临床试验证明〔９〕，艾塞那肽可促进尿钠增加，从而降低外周阻力调节血压。美国糖尿病协会也认为利拉鲁肽同时具有降压作用。这种机制可能是由于ＧＬＰ １在抑制钠离子吸收，促进尿钠排泄的同时，改善内皮细胞，抗炎抗氧化，使血管舒张，两者共同作用产生降压的效果。研究表明〔１０〕，６５例患者给予利拉鲁肽４周，其体重，胆固醇降低，尿钠排泄增加，血压下降。
２ ５ 降脂减重作用 ＧＬＰ １可同时控制血糖稳定和产生胰腺外效应，作用于下丘脑摄食中枢，抑制胃排空，降低胃动力，调节血糖血脂水灵，从而减少体脂含量〔１１，１２〕。ＧＬＰ １和胰岛素抵抗有关，它通过高剂量调节脂肪重新分布，降低２型糖尿病患者胰岛素抵抗，减少血液中的游离脂肪酸，同时还可以增加静息状态的能量消耗。研究表明〔１３〕，小鼠连续３周注射Ｅｅｎｄｉｎ ４后，餐后甘油三酯降低。临床证据也表明，针对２型糖尿病患者单词皮下注射艾塞那肽后，其甘油三酯下降，注射利拉鲁肽后，观察组患者平均体重减轻（２ ２±０ ４５）ｋｇ。
２ ６ 调控心肌代谢 ＧＬＰ １可以通过心肌代谢调节对心脏产生保护，临床试验证实〔１４〕，ＧＬＰ １受体存在于血管平滑肌和心房肌细胞，并不存在于心室肌中。动物试验表明接受利拉鲁肽（３０ｍｇ·ｋｇ－１）１周的小鼠，心脏保护作用增加，生存率增加。我们推测ＧＬＰ １可能增强心肌
对葡萄糖的敏感性，ＧＬＰ １Ｒ通过腺苷酸蛋白活化激酶，增加心肌葡萄糖转运蛋白膜位数量，提高心肌对葡萄糖的利用率，随着葡萄糖的氧
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化率提升，心脏的效率也增加，因此，ＧＬＰ １对心脏效率具有改善作用。
针对心脏功能不全，心肌收缩受损甚至产生心衰、心脏细胞凋亡的患者，ＧＬＰ １可以在一定程度上抑制心肌细胞凋亡。动物实验证明，Ｅｘｅｎｄｉｎ ４抑制大鼠心肌细胞凋亡，可能通过ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ信号通路、ＨＯ １／ＮＲＦ ２系统，使促凋亡蛋白ｂａｘ和ｃａｓｐａｓｅ ３表达下降，ＡＫＴ磷酸化水平提高，活性氧产生下降，从而影响心肌细胞凋亡数量下降。研究发现〔１５〕，ＧＬＰ １受体激动剂Ｅｘｅｎｄｉｎ ４通过抑制ＪＵＫ信号，降低神经酰胺生成来抑制心肌细胞凋亡，作用机制可能是改变线粒体的功能，降低钙超载和氧化应激，增加线粒体ＡＴＰ合成，激活ｃＡＭＰ／ＰＫＡ通路，从而抑制心肌细胞凋亡。
２ ７ 改善缺血再灌注损伤 在给予ＧＬＰ １后，缺血 再灌注损伤能够获得减轻。心肌梗死和脑梗在病因病机方面存在一定的相似性。动物实验表明〔１６〕，与模型组相比较，ＧＬＰ １组脑梗死面积相对于模型组缩减，梗死脑细胞凋亡率、丙二醛以及炎性因子等指标也更低；该研究证实，ＧＬＰ １能够通过对ｐ３８参与的氧化应激反应、炎性反应进行抑制，发挥缓解大鼠脑组织缺血再灌注损伤严重
程度。临床研究及动物实验均证实〔１７ １９〕，ＧＬＰ １能够缓解心肌缺血再灌注损伤，且对心肌具有一定的保护及抗氧化功能。
３ ＧＬＰ １两种形式的作用比较
ＧＬＰ １（９ ３６ａ）和ＧＬＰ １（７ ３６ａ）是体循环中的主要存在形式。９ ３６ａ对ＧＬＰ １Ｒ的亲和力低，促胰岛素作用弱，是ＧＬＰ １的类似物，动物实验中〔２０〕，９ ３６ａ可显著改善小鼠缺血再灌注损伤。其他动物实验也证实，对体内血管舒张及心脏功能具有保护作用。当冠状动脉做前降支的小鼠行９ ３６ａ这种力四周后，心脏巨噬细胞浸润明显减少，心室舒张功能改善。据文献报道，ＧＬＰ １（９ ３６ａ）对血管具有一定的保护作用〔２１〕。同时高脂小鼠在注射９ ３６ａ后可减轻体重。与此同时，我们观察到７ ３６ａ的减重作用较弱。所以９ ３６ａ可能更适合肥胖患者的心血管系统保护。
据文献报道，ＧＬＰ １受体激动剂能够减轻糖尿病大鼠心肌纤维化〔２２〕。动物实验中注射７ ３６ａ后的大鼠，局部血流动力学改善明显，且作用效果强于９ ３６ａ。７ ３６ａ通过ＧＬＰ １Ｒ依赖途径提高心肌细胞的葡萄糖摄取率，拮抗高糖诱导的心肌细胞坏死，抵抗心肌细胞纤维化。文献报道，予以ＧＬＰ １（７ ３６）能够在不改变心力的情况下，提高心室预负荷，证实，采用ＧＬＰ １（７ ３６）可以提高心肌缺血期间的心脏输出量〔２３〕。９ ３６ａ通过ＧＬＰ １Ｒ非依赖途径舒张
血管，避免心肌细胞缺血再灌注。同时９ ３６ａ可促进ＮＯ生成释放来增加ｅＮＯＳ活性。同时具有增加斑块稳定，抗动脉硬化效应。
４ ＧＬＰ １对心血管系统的间接保护作用
动物实验证实，利拉鲁肽能够改善肥胖小鼠体内脂质代谢情况，减轻其体重〔２４〕。利拉鲁肽还可通过激活腺苷酸活化蛋白激酶来抑制炎症反应〔２５〕，或通过ｃＡＭＰ／ＰＫＡ通路减少载脂蛋白Ｅ基因敲除，抑制Ｃ５７ＢＬ／６平滑肌细胞损伤后再生血管内膜，从而减少动脉粥样硬化的发生率，我们推测ＧＬＰ １在预防支架术后动脉狭窄也有应用价值。５ 总结
王晓晨ＧＬＰ １具有改善胰岛抵抗，降低血糖，降脂降重，改善心功能，保护心血管系统的作用。其中７ ３６ａ可通过ＧＬＰ １Ｒ途径促进心肌细胞的葡萄糖利用率，９ ３６ａ通过ＧＬＰ １Ｒ途径舒张血管，保护心肌细胞缺血再灌注损伤，在针对合并胰岛素抵抗的心血管病人方面是首选药物。同时ＧＬＰ １可间接改善代谢，减轻肥胖，从而改善心血管疾病预后。
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用于硬膜外分娩镇痛时对母婴预后、产程及镇痛效果探讨
陆庆鹏１，卢钊楷２，廖丽莉１，刘秋伶１（１ 东莞市凤岗医院麻醉科，广东东莞５２３６８１；２ 东莞市厚街医院麻醉科，广东东莞５２３９００）
摘要：目的 探讨用于硬膜外分娩镇痛时对母婴预后、产程及镇痛效果。方法 以２０１８年１１月至２０２０年１月６０例无椎管内麻醉禁忌症的产妇为研究对象，分别为对照组、观察组１、观察组２，各组２０例。观察组１采用和罗哌卡因，观察组２采用和罗哌卡因，对照组采
用罗哌卡因和相同体积生理盐水。观察每组的产程、镇痛镇静效果、神经阻滞评分、产间发热、新生儿１ｍｉｎ、５ｍｉｎＡｐｇａｒ评分及第１、２、３、４、５天的神经行为评分。结果 观察组１第一产程时间明显小于观察组２和对照组（Ｐ＜０ ０５）。各组第二产程、第三产程差异无统计学意义（Ｐ＞０ ０５）。Ｔ２时间点观察组１的ＶＡＳ评分明显低于观察组２和对照组（Ｐ＜０ ０５）。其他时间点每组ＶＡＳ评分相比差异无统计学意义（Ｐ＞０ ０５）。观察组１镇痛镇静效果明显优于观察组２和对照组（Ｐ＜０ ０５）。各组之间神经阻滞评分差异无统计学意义（Ｐ＞０ ０５）。三组产妇发热率差异无统计学意义（Ｐ＞０ ０５）。观察组１、观察组２和对照组１ｍｉｎ、５ｍｉｎＡｐｇａｒ评分及１ｄ、２ｄ、３ｄ、４ｄ、５ｄＮＢＮＡ评分差异无统计学意义（Ｐ＞０ ０５）。结论 用于硬膜外分娩镇痛时缩短第一产程，镇痛和镇静效果较好，降低产妇发热率，对产妇及新生儿无不良影响。关键词：硬膜外麻醉；镇痛；；母婴结局；产程；新生儿结局
中图分类号：Ｒ９６９ ４ 文献标识码：Ｂ 文章编号：１００６ ３７６５（２０２１） ０３ ０１４５ ０３
无痛分娩的药物和技术可能引起不良反应，因此选择合适的药物对于提高无痛分娩的效果十分重要〔１〕。分娩复杂而漫长，通常给产妇带来剧烈的压力和疼痛，分娩过程中心理应激加重疼痛，导致母婴体内的环境紊乱〔２〕。硬膜外镇痛的效果明确，对母婴的影响较小，安全性高〔３〕。但是硬膜外镇痛可能导致产妇体温增高、新生儿Ａｐｇａｒ评分下降〔４〕。近年来研究表明用于分娩镇
痛的效果较好。本研究对６０例无椎管内禁忌症产妇为研究对象，分析用于硬膜外分娩镇痛时对母婴预后、产程及镇痛效果。
１ 研究对象和方法
１ １ 一般资料 以２０１８年１１月至２０２０年１月６０例无椎管内麻醉禁忌症的产妇为研究对象，分为三组，各组２０例。对照组年龄２２～３２岁，平均（２６ ４２±２ ５４）岁；胎龄３８～４１周，平均胎龄（３９ ６３±０ ６８）周。观察组１年龄２０～３５岁，平均（２６ ５９±２ ６３）岁；胎龄３８～４２周，平均胎龄（３９ ６９±０ ７３）周。观察组２年龄１９～３３岁，平均（２６ ５３±２ ５２）岁；胎龄３８～４１周，平均胎龄（３９ ５６±０ ６３）周。每组一般情况比较差异无统计学意义（Ｐ＞０ ０５）。纳入标准：①无阴道分娩的禁
忌症；②患者和家属均签署知情同意书。排除标准：①椎管内麻醉禁忌症；②对局麻药或者阿片类药物过敏；③血流动力学紊乱。
１ ２ 方法 宫口开２～３ｃｍ在Ｌ
２ ３
间隙行硬膜外穿刺，观察组１采用０ １％罗哌卡因和０ ４μｇ·ｍＬ－１共１０ｍＬ混合液。
观察组２采用０ １％罗哌卡因和１μｇ·ｍＬ－１共１０ｍＬ混合液。对照组采用相同体积的生理盐水和０ １％罗哌卡因。３０ｍｉｎ后连接电子泵，背景量６ｍＬ，患者自控镇痛６ｍＬ，时间１５ｍｉｎ，宫口开全停药；自控镇痛的药液观察组１为０ １％罗哌卡因和０ ４μｇ·ｍＬ－１，观察组２为０ １％罗哌卡因和１μｇ·ｍＬ－１，对照组为０ １％罗哌卡因合相同体积的生理盐水。
１ ３ 观察指标 ①记录三组的产程情况。②监测麻醉前
Ｔ
０
、麻醉后５ｍｉｎ、１０ｍｉｎ、２０ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、６０ｍｉｎ、９０ｍｉｎ、１２０
ｍｉｎ（Ｔ
０ ７
）的疼痛程度，采用视觉模拟疼痛评分法（ＶＡＳ），无痛为０分，最痛为１０分，分值越高疼痛程度越高。采用Ｂｒｏ
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