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来源：《科学大观园》2021年第04期
新冠病毒是一种新病毒，疫苗研发有很多不确定因素，多种技术路线并进才是多保险方案。彭博社撰文称，截至1月31日上午6时许，全球62个国家已经接种了超过9440万剂新冠疫苗，平均每天接种447万剂。据不完全统计，目前已被批准上市或获得紧急授权的新冠疫苗共有8种。那么，新冠疫苗研发有哪些技术路线？它们各自的优缺点是什么？
科技部社会发展科技司司长吴远彬介绍，疫情发生之初，科研攻关组就将疫苗的研发作为主攻方向之一，为了更大限度地提升疫苗研发的成功率，在梳理分析不同的技术基础和可能性之后，科研攻关组布局了病毒的灭活疫苗、核酸疫苗、重组蛋白疫苗、腺病毒载体疫苗、减毒流感病毒载体疫苗这样5条技术路线。
这5类疫苗各有什么特点？
1.灭活疫苗
灭活疫苗是最传统的经典技术路线，即在体外培养新冠病毒，然后将其灭活，使之没有毒性，但这些病毒的“尸体”仍能刺激人体产生抗体，使免疫细胞记住病毒的模样。2020年12月31日，国务院联防联控机制发布，国药集团中国生物新冠灭活疫苗已获得国家药监局批准附条件上市。已有数据显示，保护率为79.34%，实现安全性、有效性、可及性、可负担性的统一，达到世界卫生组织及国家药监局相关标准要求。
灭活疫苗的优点是：制备方法简单快速，安全性比较高，它是应对急性疾病传播通常采用的手段。灭活疫苗很常见，我国常用的乙肝疫苗、脊灰灭活疫苗、乙脑灭活疫苗、百白破疫苗等都是灭活疫苗。
但灭活疫苗也有缺点，如接种剂量大、免疫期短、免疫途径单一等，而它最可怕的缺点是有时候会造成抗体依赖增强效应（ADE），使病毒感染加重，这是一种会导致疫苗研发失败的严重不良反应。
2.腺病毒载体疫苗
腺病毒载体疫苗是用经过改造后无害的腺病毒作为载体，装入新冠病毒的S蛋白基因，制成腺病毒载体疫苗，刺激人体产生抗体。S蛋白是新冠病毒入侵人体细胞的关键“钥匙”，无害的腺病毒戴上S蛋白的“帽子”，假装自己很“凶”，让人体产生免疫记忆。陈薇院士团队正在做二期临床试验的新冠疫苗就是腺病毒载体疫苗，这是一种较为成熟的疫苗技术路线。
腺病毒载体疫苗的优点是：安全、高效、引发的不良反应少。这种疫苗有成功先例：此前，由陈薇院士团队和天津康希诺生物技术有限公司联合自主研制的重组埃博拉病毒病疫苗也是用腺病毒作载体。
这种疫苗也有缺点，重组病毒载体疫苗研发需要考虑如何克服“预存免疫”。以进入临床试验的重组新冠疫苗为例，该疫苗以5型腺病毒作载体，但绝大多数人成长过程中曾感染过5
型腺病毒，体内可能存在能中和腺病毒载体的抗体，从而可能攻击载体、降低疫苗效果。也就是说，疫苗的安全性高，但有效性可能不足。
3.核酸疫苗
新冠疫苗不良反应有哪些 核酸疫苗包括mRNA疫苗和DNA疫苗，是将编码S蛋白的基因，mRNA或者DNA直接注入人体，利用人体细胞在人体内合成S蛋白，刺激人体产生抗体。通俗地说，相当于把一份记录详细的病毒档案交给人体的免疫系统。美国莫德纳公司已获批二期临床试验的mRNA新冠疫苗就属于核酸疫苗。2020年12月，复星医药全球合作伙伴德国BioNTech获得英国药品和健康产品管理局（MHRA）批准其mRNA新冠核酸疫苗BNT162b2的紧急使用授权。
核酸疫苗的优点是：研制时不需要合成蛋白质或病毒，流程简单，安全性相对比较高。核酸疫苗是全世界都在积极探索的疫苗研发新技术，中国一些高校正开展这条路线的研究。
这种疫苗的技术太新了，还没有成功先例，所以也不知道研发过程中前方哪里可能有坑！从产业角度看，虽然其生产工艺本身并不复杂，但全球多数国家该领域基础比较薄弱，尚未形成稳定可控的大规模生产供應链。所以它的缺点是：无成功先例，多数国家无法大规模生产，可能因价格较贵而难以普及到低收入国家。
4.重组蛋白疫苗
重组蛋白疫苗，也称基因工程重组亚单位疫苗。它是通过基因工程方法，大量生产新冠病毒最有可能作为抗原的S蛋白，把它注射到人体，刺激人体产生抗体。相当于不生产完整病毒，而是单独生产很多新冠病毒的关键部件“钥匙”，将其交给人体的免疫系统认识。我国已掌握了大规模生产高质量和高纯度疫苗蛋白的技术，这是一条可以大规模快速生产疫苗的技术路线。
重组亚单位疫苗的优点是：安全、高效、可规模化生产。这条路线有成功先例，比较成功的基因工程亚单位疫苗是乙型肝炎表面抗原疫苗。
重组亚单位疫苗的缺点是：需要到一个好的表达系统，这很困难。它的抗原性受到所选用表达系统的影响，因此在制备疫苗时就需对表达系统进行谨慎选择。
5.减毒流感病毒载体疫苗
减毒流感病毒载体疫苗是用已批准上市的减毒流感病毒疫苗作为载体，携带新冠病毒的S蛋白，共同刺激人体产生针对两种病毒的抗体。简单地说，这种疫苗就是低毒性流感病毒
戴上新冠病毒S蛋白“帽子”后形成的融合病毒，可以一石二鸟，既能防流感又能防新冠。在新冠肺炎与流感流行重叠时，其临床意义非常大。由于减毒流感病毒容易感染鼻腔，所以这种疫苗仅通过滴鼻的方式就可以完成疫苗接种。
减毒流感病毒载体疫苗的优点是：一苗防两病，接种次数少，接种方式简单。病毒减毒活疫苗是非常重要的一类疫苗，我们平时常见的减毒活疫苗有：乙型脑炎减毒活疫苗、甲型肝炎减毒活疫苗、麻疹减毒活疫苗等。但减毒活疫苗的缺点是：研发过程漫长。
需要注意的是，这条技术路线并不是直接将新冠病毒做减毒处理制成疫苗，因为那需要通过长时间的病毒培养传代减毒和筛选;而是把已经减毒的流感病毒疫苗作为载体，将新冠病毒上致病的S蛋白通过生物工程的方法移到减毒的流感病毒疫苗上，这样就可以节省大量的病毒培养传代减毒和筛选时间。
新冠肺炎疫苗的研发，面临着很多困难和障碍。
难点一：认识新敌人
要打败一个新敌人，首先要认识和了解它。新冠病毒是过去18年里第3种通过跨物种传
播而导致人类大规模感染的冠状病毒，之前的两种是SARS和MERS。
对同类病毒的研究经验，能帮我们更好地了解新敌人。但遗憾的是，迄今尚无针对某种冠状病毒的疫苗和药物研发出来，SARS和MERS都没有特效药物和成功上市的疫苗。相对于其他病毒而言，我们对新冠病毒的生物学特征、感染过程、致病性，以及人体对它产生的免疫应答仍然知之甚少。对新冠病毒的深入了解，还需花费我们很多时间。
但SARS和MERS还是让我们对冠状病毒的认识水平提高了。此次疫情暴发后，我国科学家迅速完成了新冠病毒基因测序、毒株分离等工作，为疫苗研发打下坚实基础。
难点二：敌人会变身
新冠病毒是一种高度糖基化的RNA病毒，这意味着它容易变身，导致疫苗失效。
糖基化是一种广泛存在、结构复杂多变的蛋白质翻译后修饰，在细胞和机体内发挥着重要功能。有学者对常见的包膜病毒的糖基化位点做了对比：丙型肝炎病毒有4至11个糖基化位点，流感病毒有5至11个糖基化位点，埃博拉病毒有8至15個糖基化位点，艾滋病毒有多达20至30个糖基化位点。
这些糖基化位点会让病毒容易产生多种突变。病毒糖基化后就相当于用了“易容术”伪装，人体注射疫苗后产生的抗体不一定能够准确识别出体内病毒，也就起不到预防作用了。艾滋病毒的糖基化位点是流感病毒的3倍至6倍，这也是艾滋疫苗研发迟迟无法成功的主要原因之一。
而最新研究显示，新冠病毒是高度糖基化的球形颗粒，有着庞大的结构，至少有66个糖
基化位点！新冠病毒的糖基化位点至少是艾滋病毒的两倍，这也意味着疫苗研发工作异常艰难。
难点三：武器反伤己
新冠疫苗是人类应对病毒的武器，但ADE效应有可能让这个武器反过来加深对人类的伤害。ADE是指，当机体遭遇病原体感染时，原有的中和抗体不仅不能防止病毒侵入人体细胞，某些病毒在特异性抗体协助下复制或感染能力还会显著增强，引发更严重的病理损伤。ADE效应成为登革热疫苗数十年艰辛研发历程中的主要障碍之一。
科学家们曾在SARS疫苗研发的灵长类动物实验中发现了ADE作用：如果猴子接种表达SARS病毒刺突蛋白的“重组痘苗-SARS疫苗”后再被SARS病毒感染，急性肺部损伤反而会加
重。鉴于新冠病毒与SARS病毒相近的刺突蛋白结构和感染机制，新冠病毒疫苗也存在发生ADE作用的风险，在疫苗设计中应认真加以关注和研究。
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