统计学在药学方面的应用及进展
统计学在药学方面的应用及进展
摘要：文章综述了近年来统计学在药学方面的一些具体应用及进展，并展望了统计学在药学研究应用中的前景及其发展方向。
关键字：药学；方差分析；回归分析；判别分析；聚类分析
Abstract: This paper reviews recent significant progress in a number of specific applications and pharmaceutical aspects and prospects of its development direction was the prospect pharmaceutical research applications.
Keywords: pharmacy ANOVA regression discriminant analysis cluster analysis
统计学是一门通过收集、整理和分析数据来认识社会和自然现象数量特征的方法论科学。其研究对象是现象总体的数量特征和数量关系，其核心思想是通过大量观察研究，探索数据的内在规律性，从而消除特殊性和随机性，得出表现总体一般性和必然性的结论。它在自然科学、社
会科学、军事科学以、人文科学及医药卫生科学中都有广泛的应用。随着计算机及软件技术的发展，很多以前无法利用人力进行的统计计算变为可能，使得统计学的应用日趋普及。现在，统计学的应用几乎遍及所有科学领域和国民经济各部门，统计学的一些基本概念和知识已成为很多社会生活、经济活动和科学研究中必备的常识。现就近年来统计学在药物领域中的应用及进展情况略作综述。
1 方差分析在药学方面的应用
方差分析（ANOVA）由英国统计学家R.A.Fisher首创，为纪念Fisher，以F 命名，故方差分析又称F检验（F test）[1]。方差分析时我们将总离均差平方和即总变异分析为几个组成部分，其自由度也分解为相应的几部分，故方差分析又称变异数分析。其目的是推断两组或多组资料的总体均数是否相同，检验两个或多个样本均数的差异是否有统计学意义。
方差分析是通过数据分析出对该事物有显著影响的因素，各因素之间的交互作用，以及显著影响因素的最佳水平等。它是在可比较的数组中，把数据间的总的“变差”按各指定的变差来源进行分解的一种技术。对变差的度量，采用离差
平方和，方差分析方法就是从总离差平方和分解出可追溯到指定来源的部分离差平方和。
方差分析是处理实验研究资料时重要的分析方法之一，是工农业生产和医药等科学研究中分析试验数据的一种有效的工具，也是开展试验设计、参数设计和容差设计的数学基础。苟莉[2]等探讨多水平统计模型在发育毒性实验研究资料分析中的应用。根据发育毒性实验研究资料存在层次结构的特点，探讨了两水平方差成分模型在此类资料中的应用。获得“窝别效应”及其标准误的估计，以及在考虑了“窝别效应”之后处理因素作用有无及其大小的估计。得出对于发育毒性实验研究资料，多水平统计模型能估计出考虑了“窝别效应” 之后的处理因素作用大小，使得实验结果评价更客观。
张卫[3]等研究两种卡托普利片剂的人体相对生物利用度。按照随机交叉试验设计，22名男性健康志愿者分别po卡托普利和开搏通各25 mg，采用液相谱-质谱联用方法测定血浆中卡托普利的浓度，采用NDST程序对药动学参数进行方差分析和双单侧t检验。两种制剂在受试者体内的药动学参数C max分别为20.99±11.03、22.08±10.64 mg/L；t1/2分别为1.87±0.11、1.93±0.11h；t max分别为0.83±0.28、0.85±0.23h；AUC0-∞分别为63.23±16.80、65.10±14.15 mgh/L，受试制剂对参比制剂的相对生物利用度为97.13％。得出了两种制剂具有生物等效性的结论。
方差分析在药物提取工艺、含量均匀度检查等的研究中应用非常广泛，主要用在均匀设计，正交设计等方法的结果处理中。黄健[4] 等选用正交实验设计方法，对影响妇康宁栓剂提取工艺的条件进行筛选，用高效液相谱仪测定其有效成分含量，通过直观分析和方差分析，从而优选出最佳提取工艺。张玲雅[5] 采用紫外分光光度法测定含量均匀度，并提取参数进行相关的方差分析，方差分析结果表明，不同厂家生产的及相同厂家不同批次的谷维素片的含量均匀度参数之间均存在显著性差异(P≤0.01)
李玉川[6] 等验证乐脉颗粒质量保证体系在生产过程的效率和工作质量。以单因素方差分析法对乐脉颗粒成品进行均匀度判定，应用判定结果对乐脉颗粒质量保证体系的工作效率和工作质量进行评估。结果空白和判定组样本的均匀度显
著性差异，判定对照组样本具显著性差异。评估表明，体系内质量保证措施得当、有效、体系的运转处于受控状态。
药物配伍稳定性试验的数据分析很多情况下是根据人为的主观判断，缺乏统计学的基础，一般线性模型可以同时考察几个因素，能充分地利用实验所得出的数据来分析药物配伍试验，揭示了实验中许多不易觉察的因素和关系，给出正确合理的结果，有很强的实用性，完全适
用于药物配伍试验的数据分析。莫志江[7]等建立药物配伍试验数据的分析模型。用一般线性模型分析文献报道的药物配伍试验数据，根据方差分析表可以指出那些因素对模型有显著影响；同类亚表可将因素内平均值无显著差异者归入同一亚，即同一亚内的所有平均值相互之间的差异无显著性(P>0．05)，而不同亚之间则有显著性差异(P<0．05)。该模型可用于药物配伍试验的数据分析。
2 回归分析在药物研究中的应用
回归分析(Regression Analysis)是研究一个变量Y与其它若干变量X之间相关关系的一种数学工具，它是在一组试验或观测数据的基础上，寻被随机性掩盖了的变量之间的依存关系。粗略地讲，可以理解为用一种确定的函数关系去近似代替比较复杂的相关关系，这个函数称为回归函数，在实际问题中称为经验公式。回归分析所研究的主要问题就是如何利用变量X，Y的观察值（样本），对回归函数进行统计推断，包括对它进行估计及检验与它有关的假设等。
回归分析在药学的研究领域有重要的应用价值，其在建立药动学等回归模型、药物提取工艺优化等方面的正交设计分析、均匀设计分析方法的结果处理中均有广泛的应用。钟志勇[8]等
应用多指标的正交实验设计合并线性回归分析，探讨芍药甘草汤的配比关系。采用正交设计法探讨芍药甘草汤的不同配伍比对小鼠正常和亢进状态的肠推进的影响，以及对正常和亢进状态下的离体兔肠的影响。用线性回归分析方法建立测评指标与考察因素间的数学模型。通过直观分析、方差分析和回归分析得出，芍药甘草汤的最佳配伍，并得出两药之间具有协同作用。该方法说明采用回归分析方法对多指标的正交实验结果进行分析，可建立复方配比关系的数学模型，并对其他配比关系作出客观的预测。王新春[9]等通过正交实验，用比法测定有效成分的含量，实验数据经不同的计算和分析比较优选大黄的提取工艺条件。结果数据不同的处理方式得到不同的优化工艺条件，通过
验证实验得到可重复出的实验结果。实验结果用多元线性回归计算，可弥补正交极差方差计算的不足，更有利于结果解释和工艺条件的优化。
华琳[10] 等研究药代动力学数据资料的非线性回归分析方法。运用非线性回归理论并借助SPSS统计软件以数值实例给出非血管给药的药物动力学模型的参数估计方法及其渐进置信区间，同时以最大值函数作为模型，给出某药两种剂型血药浓度随时间变化的趋势分析。结果表明，对于已知模型(或模型的微分方程形式)的数据资料非线性拟合的结果要比线性化拟合好。药学是学什么的
成忠[11] 等针对高维变量系统的模糊建模易引起规则“组合爆炸”，以及变量间的耦合关系会导致模型泛化能力的减弱，提出构建模糊偏最小二乘法(FPLS)的一种新案。先采用非线性迭代偏最小二乘(NIPALS)方法从样本数据中成对地提取最优成分，使多变量系统降维，并消除其间的耦合关系；然后对提取的每对成分采用TSK模糊系统及自适应学习算法，实现单输入单输出的非线性建模，并组合为FPLS模型。将FPLS法应用于人类免疫缺陷病毒1型蛋白酶抑制剂构效关系，所需规则甚少，所建模型有较强的泛化能力和稳定性，显示出FPLS方法的优越性。颜学峰[12]等提出了一种自适应偏最小二乘回归(APLSR)方法。对于指定的预测对象，APLSR将根据样本在结构参数空问中的分布，分析它们对预测对象的预报能力，自适应地为各个样本分配权值，并从样本数据中提取和选用PLS成分，从而实施自适应加权PLSR，获得预报性能良好的模型。作者将APLSR 应用于含硫苯衍生物的QSAR建模，取得了令人满意的效果。
3 判别分析在药学方面的应用
判别分析是根据判别对象若干个指标的观测结果判定其应属于哪一类的统计方法，是根据一批分类明确的样品(也叫参考组或训练样品)制定出一个分类标准来指导其后新样品归类，这
是一种多元分析方法。常用的经典的判别分析法有Fisher判别和Bayes判别。近年来，随着计算机工具软硬件的改善和数据资料的积累，判别分析的应用日趋普遍。
4 聚类分析在药物研究中的应用
聚类分析又称分析, 它是在不知道应分多少类核实的情况下，试图借助数理统计的方法用已收集到的资料出研究对象的适当分类方法，是研究(样品或指标)分类问题的一种多元统计方法。聚类分析起源于分类学，在考古的分类学
中，人们主要依靠经验和专业知识来实现分类。随着生产技术和科学的发展，人类的认识不断加深，分类越来越细,要求也越来越高，有时光凭经验和专业知识是不能进行确切分类的，往往需要定性和定量分析结合起来去分类，于是数学工具逐渐被引进分类学中，形成了数值分类学。后来随着多元分析的引进，聚类分析又逐渐从数值分类学中分离出来而形成一个相对独立的分支。在现实生活及各类科学研究中，需要分类的问题很多,因此聚类分析这个有用的数学工具越来越受到人们的重视，它在许多领域中都得到了广泛的应用。值得提出的是将聚类分析和其它方法联合起来使用，如判别分析、主成分分析、回归分析等往往效果更好。
聚类分析在药物的研究中以及中药的鉴别与质量评价中获得广泛应用，董海娟[18]等建立穿心莲药材的HPLC指纹图谱，为其全面质量评价及控制提供参考。采用HPLC／UV法，测定了10个不同产地的23批穿心莲药材样品。应用聚类分析、非线性映射和相似度计算等方法对所得指纹图谱进行了定性、定量评价。建立了操作简单、分离度佳、重现性好的穿心莲药材指纹图谱检测方法，不同产地药材指纹图谱具有一定差异。该方法表明聚类分析、非线性映射和相似度计算等方法可实现对指纹图谱的定性、定量评价，所建立的谱指纹图谱可用于穿心莲药材的鉴别及质量评价。
乌莉娅·沙依提[19]研究了常用菊科维药微量元素含量与药效作用及同科不同种维药的数学关系，采用原子吸收分光光度法测定了菊科l4种维药11种微量元素的含量，并进行了聚类分析，结果14种维药均含有人体必需的微量元素，聚类分析其相似性较大。这种方法说明了以微量元素含量为标准，采用聚类分析法探讨同科不同种维药微量元素的含量与药效作用的关系是可行的。周[20]等首次采用傅里叶变换红外(FTIR)光谱法并结合SMICA聚类分析法对不同产地：宁夏玉西、宁夏中宁及内蒙古托克托旗的枸杞进行了聚类分析。结果表明，聚类分析技术对来自不同产地的枸杞可进行鉴别，该法快速、准确，为客观评价中药材的来源提供了一种新的方法。