血清新型肿瘤标志物血清HER2 ECD应用概述
一．危急的全球肿瘤现状：乳腺癌发病率位列首位
    世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布了2020年全球最新癌症负担数据据，预估了全球185个国家36种癌症类型的最新发病率，死亡情况，以及癌症发展趋势。这项最新预估数据显示，2020年全球新发癌症病例1929万例，其中男性1006万例，女性923万例；2020年癌症死亡率996万例，其中男性553例，女性443万例。
全球乳腺癌新发病例高达226万例，超过了肺癌的220万例，乳腺癌取代肺癌，成为了全球第一大癌。
2020年中国新发癌症病例457万例，其中男性248万例，女性209万例，2020年中国癌症死亡病例300万例，其中男性182万例，女性118万例。
中国新发癌症人数位居全球第一，新发癌症病例为457万人，占全球23.7%，癌症新发人数远超世界其他国家。
中国癌症死亡率人数位居全球第一，癌症死亡人数为300万人，占癌症死亡总人数30%。
2020年全球最新癌症负担数据最明显的变化是乳腺癌新发病例数的快速增长，取代了肺癌成为全球第一大癌症，乳腺癌发病人数增加，根本原因之一是乳腺癌风险因素的不断变化。
二．乳腺癌的分类:HER2阳性预后差
乳腺癌根据分子分型临床上可将其划分为4类：Luminal A 型 (ER+/PR+,HER-2-) 、Luminal B 型 (ER+/PR+,HER-2+)、HER-2+ 型 (ER-/PR-/HER-2+)和Basal-like型 (ER-/PR-/HER-2-)。不同分子亚型乳腺癌的临床反应和生存期不同，目前越来越来引起临床重视。
张少华乳腺癌中HER2过表达的比例为20%-30%，Luminal B 型 (ER+/PR+,HER-2+)属于内分泌敏感型，但因为此型存在HER2扩展且早期复发风险却远大于其他三种亚型；HER2过表达
型乳腺癌多为晚期，有腋窝淋巴结转移倾向，恶性程度高，预后差，对内分泌无效，但化疗及抗HER2靶向具有良好的反应性。
三．西门子sHER-2乳腺癌管理新工具：血清HER2 ECD
在2019年10月由中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会遗传性肿瘤标志物协作组；中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会乳腺癌标志协作组发布《复发/转移性乳腺癌标志物临床应用专家共识》中明确提价到对于HER2阳性复发/转移性乳腺癌患者，定期检测sHER2 ECD水平有助于实时评估HER2靶向疗效，对于HER2阴性复发/转移性乳腺癌患者，还需前瞻性临床试验验证sHER2 ECD的应用价值。
血清HER2 ECD检测是乳腺癌管理的重要指标,其预期用途（来自于Siemens healthineers H
ER2/neu蛋白测定试剂盒中文说明书）可分为四点：1. 用于恶性肿瘤患者进行动态监；2.用于辅助判断疾病进程和进展；3. 结合患者临床信息和其他诊断信息联合进行乳腺癌管理；4. 变化大于15%提示疾病进展。
血清HER2 ECD在乳腺癌诊疗中的临床价值
目前HER-2 检测方法有三种：FISH表示核酸表达水平；IHCHER2表示膜蛋白表达水平（金标准）；HER2ECD表示脱落蛋白表达水平。正常细胞表达HER-2，HER2IHC, HER2 FISH,HER2 ECD均有自己的判断标准。其中FISH,IHCHER2的两种方法具有一定的局限性：部分患者无法提供检测所需的组织切片;肿瘤异质性会导致假阴性结果；存在一些病例，两种方法均难以判读（2+3+）;检测阳性的患者不一定从靶向中获益。
血清HER-2 ECD可作为组织学结果的校正和补充。
HER-2 ECD的临床应用之一靶向疗效预测和监测。曲妥珠单抗靶向的作用机制: 与HER-2/neu结合后可以降低HER-2/neu的表达;抑制胞内与增殖和抗凋亡相关的信号通路的活化;稳定胞外段部分，进而抑制胞内的酪氨酸激酶的活化。有效HER2/neu蛋白减少，HER-2/neuECD会减低。HER-2/neu ECD 是非常特异的标志物，很好的反应了靶向药物的疗效。
四．血清HER2 ECD应用的国内外现状
1.《Circulating levels of HER-2/neu oncoprotein in breast cancer》
Robertson等【1】人前瞻性研究了67例确诊时发生转移的患者，报告称标志物的变化与UICC缓解和进展标准评估的通常与早期结果一致。Pegram等人评估了在使用顺铂和鼠单抗4D5(赫赛汀前体)期间HER-2/neu的血清变化，特别是在确定失败时，发现对血清中这种癌蛋白的一系列测量在疾病监测中非常有用。
使用紫杉醇联合使用Tmab，患者血清水平中HER2浓度明显降低。
准确HER-2/neu血清水平比较困难，因为根据肿瘤分期或转移部位的不同，其水平可能不同。肿瘤标记物（HER-2/neu）应使用是动态监测，正如之前在使用中指出的HER-2/neu监测。
图一：在全身期间对乳腺癌和骨转移患者进行了一系列HER-2/neu血清检测。    图二：肿瘤标记物在以曲斯塔布为基础的患者中评价肿瘤反应和进化的效用。
2. 《A prospective study to assess the clinical utility of serum HER2 extracellular domain in breast cancer with HER2 overexpression》【2】
前瞻性地研究了2007年至2014年间纳入的334名女性血清中HER2/ECD水平，这些女性均接受曲妥珠单抗。在诊断时、期间和随访期间测量HER2/ECD水平。研究了HER2/ECD在诊断时与其他临床病理参数的关系，其预后价值，以及其在新辅助监测和随访中的应用。
如图所示，它检测了3个月前及近期的HER2 / ECD与CA 15.3血清中的水平，我们可以发现在医学成像之前，血清HER2/ECD与CA153就出现高水平的表达，这说明了血清HER2/ECD水平可以预测乳腺癌发生复发转移，及疾病进展。同时当HER2 / ECD与CA 15.3一同时使用，能提高可靠性。