醋酸曲安奈德注射剂新工艺
摘要】目的：应用晶体接种法、无氧动态高真空干燥新工艺，提高醋酸曲安奈德注射剂晶形稳定性。方法：改进重结晶、真空干燥的设备及工艺, 提高原药品质。结果与结论：通过对设备、工艺技术创新后,产品的晶形结构、稳定性等方面进行对比研究,药品的安全性、有效性和质量可控性有突破性提升，经济效益显而易见。
【关键词】醋酸曲安奈德注射剂 晶体接种法 无氧动态真空干燥
【中图分类号】R197.39 【文献标识码】A 【文章编号】1672-5085（2014）20-0106-02
1 背景技术
醋酸曲安奈德注射液为临床上常用的糖皮质激素类药物，适用于各种皮肤病，过敏性鼻炎、关节痛、支气管哮喘、肩周炎、急性扭伤、类风湿性关节炎等。目前醋酸曲安奈德在制剂预处理（重结晶）中用二甲基甲酰胺溶媒结晶法制得醋酸曲安奈德微粒后，采用箱式或双锥真空干燥设备，温度控制在130℃～170℃及真空度在-0.06MPA～-0.09MPA的方式干燥处理。存在以下几个主要技术问题。①、重结晶时不易控制结晶形态，粒度差异大。②、烘干时出现物料结块、硬度高。③、使用气流粉碎、剪切机等机械方式分解高硬度的块状物，导致微粒针状结晶
【关键词】醋酸曲安奈德注射剂 晶体接种法 无氧动态真空干燥
【中图分类号】R197.39 【文献标识码】A 【文章编号】1672-5085（2014）20-0106-02
1 背景技术
醋酸曲安奈德注射液为临床上常用的糖皮质激素类药物，适用于各种皮肤病，过敏性鼻炎、关节痛、支气管哮喘、肩周炎、急性扭伤、类风湿性关节炎等。目前醋酸曲安奈德在制剂预处理（重结晶）中用二甲基甲酰胺溶媒结晶法制得醋酸曲安奈德微粒后，采用箱式或双锥真空干燥设备，温度控制在130℃～170℃及真空度在-0.06MPA～-0.09MPA的方式干燥处理。存在以下几个主要技术问题。①、重结晶时不易控制结晶形态，粒度差异大。②、烘干时出现物料结块、硬度高。③、使用气流粉碎、剪切机等机械方式分解高硬度的块状物，导致微粒针状结晶
体改变。④、在配制药液时部分针状结晶体因结块不能有效分离，难以与辅料结合，极易长晶。⑤、重结晶锅使用顶式机械搅拌，产生出黑点等异物污染药物。⑥、混悬注射剂在制作（灭菌等温度变化大的条件下）、贮运中有长晶现象。
2 重结晶、干燥的设备新技术
重结晶将醋酸曲安奈德原药溶于溶剂后，达到一定的温度及饱和度的溶液加入注射用水结晶锅进行析晶、养晶，过程中温度、搅拌速度、时间、加入方式和速度诸多因素对得到生产用的晶体都有影响。干燥过程中温度、残氧量对晶形的稳定、杂质量有重要作用。
真空干燥箱使用方法 2.1采用光滑、稳定的PE复合管道材料给一定的温度在60℃～70℃,近饱和溶液，经过滤所得的溶液直接加入结晶锅。解决常用不锈钢管道及管道配件存在的温度差异与死角，引起溶液在进入注射用水前段，就产生异常的晶种。
2.2应用磁悬浮搅拌器及变频技术。避免机械轴封在搅拌转速达120r/min～160r/min相对高速，锅顶搅拌转动磨损产生的可见异物而污染物料。
2.3真空干燥箱当降压力到2000Pa的绝对压力时，水汽化带走大量的热量，引起物料温度降低难以快速度干燥；气体流量明显并趋于0，箱内搁板的热量传递效果相当差。日前国内普遍采用提高温度到130℃～170℃及降低真空度致-0.06MPA～-0.09MPA的方案来解决，存在
2 重结晶、干燥的设备新技术
重结晶将醋酸曲安奈德原药溶于溶剂后，达到一定的温度及饱和度的溶液加入注射用水结晶锅进行析晶、养晶，过程中温度、搅拌速度、时间、加入方式和速度诸多因素对得到生产用的晶体都有影响。干燥过程中温度、残氧量对晶形的稳定、杂质量有重要作用。
真空干燥箱使用方法 2.1采用光滑、稳定的PE复合管道材料给一定的温度在60℃～70℃,近饱和溶液，经过滤所得的溶液直接加入结晶锅。解决常用不锈钢管道及管道配件存在的温度差异与死角，引起溶液在进入注射用水前段，就产生异常的晶种。
2.2应用磁悬浮搅拌器及变频技术。避免机械轴封在搅拌转速达120r/min～160r/min相对高速，锅顶搅拌转动磨损产生的可见异物而污染物料。
2.3真空干燥箱当降压力到2000Pa的绝对压力时，水汽化带走大量的热量，引起物料温度降低难以快速度干燥；气体流量明显并趋于0，箱内搁板的热量传递效果相当差。日前国内普遍采用提高温度到130℃～170℃及降低真空度致-0.06MPA～-0.09MPA的方案来解决，存在
温度梯度、浓度梯度过高，极易出现晶体变异、氧化、高硬度块状的质量不稳定。
运用低温、无氧动态高真空干燥技术，实现热量高效传递，高真空快速度干燥，结构形式：①箱体内部设置多层搁板，温度可适应不同产品要求的调节；②真空系统采用水环泵加罗茨真空泵；③PLC控制系统，根据搁板及物料的温度结合箱内的真空度，自动控制温度、真空度、时间；④保护系统，箱体与真空系统加止回阀、气动阀，以防设备故障气体倒流污染物料。⑤对物料干燥工艺参数，温度、真空自动控制，电脑实时记录。操作方便，可追查真空干燥参数变化。
箱体实现CIP、SIP功能、箱体前门设立A级层流无菌保护装置。出料前惰性气体经过无菌过滤器通入箱内致常压，达到无菌生产工艺要求。
3 重结晶工艺的升级
3.1晶体接种法，在结晶过程中加入大小、晶形一致的晶种在锅内均匀分布，可以解决晶形大小不一致的问题。具体有以下步骤：①将二甲基甲酰胺溶解的醋酸曲安奈德溶液1%量，进行滴加到-1℃～6℃的注射用水中，边滴加边搅拌，保持混合液温度-1℃～10℃，搅拌5～10分钟，得水和结晶体混合物；②所得的水和结晶的混合物取样，进行显微镜检测所得颗粒的尺寸小于3000纳米针状结晶体，得到晶种。
运用低温、无氧动态高真空干燥技术，实现热量高效传递，高真空快速度干燥，结构形式：①箱体内部设置多层搁板，温度可适应不同产品要求的调节；②真空系统采用水环泵加罗茨真空泵；③PLC控制系统，根据搁板及物料的温度结合箱内的真空度，自动控制温度、真空度、时间；④保护系统，箱体与真空系统加止回阀、气动阀，以防设备故障气体倒流污染物料。⑤对物料干燥工艺参数，温度、真空自动控制，电脑实时记录。操作方便，可追查真空干燥参数变化。
箱体实现CIP、SIP功能、箱体前门设立A级层流无菌保护装置。出料前惰性气体经过无菌过滤器通入箱内致常压，达到无菌生产工艺要求。
3 重结晶工艺的升级
3.1晶体接种法，在结晶过程中加入大小、晶形一致的晶种在锅内均匀分布，可以解决晶形大小不一致的问题。具体有以下步骤：①将二甲基甲酰胺溶解的醋酸曲安奈德溶液1%量，进行滴加到-1℃～6℃的注射用水中，边滴加边搅拌，保持混合液温度-1℃～10℃，搅拌5～10分钟，得水和结晶体混合物；②所得的水和结晶的混合物取样，进行显微镜检测所得颗粒的尺寸小于3000纳米针状结晶体，得到晶种。
3.2重结晶物的形成；①将余下二甲基甲酰胺溶解的醋酸曲安奈德溶液99%量全部以柱状液体加入-2℃～6℃的注射用水中后，搅拌10～15分钟。柱状液体加入速度为200ml/min～300ml/min，搅拌转速为120r/min～160r/min。②二甲基甲酰胺溶解的醋酸曲安奈德溶液的在进入注射用水前，温度保持60℃～70℃,近饱和溶液，然后过滤所得的滤液，去除溶液中可能析出的结晶及异物。
4 应用重结晶、干燥设备的新技术、新工艺的有益经济效果
采用晶体接种法、无氧动态真空干燥工艺所得的醋酸曲安奈德微粒晶体形态规则，粒径均匀、烘干后松软，结晶不需气流粉碎，在后继的混悬剂制作流程中不受机械损伤针状结晶形态，微粒理化性质稳定。在醋酸曲安奈德混悬注射剂的制备过程、贮运中无长晶现象，提高成品率，经济效益显著。
相比于现有技术，本新工艺有如下优势：
①采用结晶接种法可有效控制微粒结晶过程中的晶体形态。使结晶形态控制在针状或粒状，避免了六角型或长柱型的结晶形态。
②微粒结晶过程中的柱状液体加入方式比一次性加入方式所制得的结晶粒径均匀。柱状液体加入方式100%结晶粒径在10微米以下。
4 应用重结晶、干燥设备的新技术、新工艺的有益经济效果
采用晶体接种法、无氧动态真空干燥工艺所得的醋酸曲安奈德微粒晶体形态规则，粒径均匀、烘干后松软，结晶不需气流粉碎，在后继的混悬剂制作流程中不受机械损伤针状结晶形态，微粒理化性质稳定。在醋酸曲安奈德混悬注射剂的制备过程、贮运中无长晶现象，提高成品率，经济效益显著。
相比于现有技术，本新工艺有如下优势：
①采用结晶接种法可有效控制微粒结晶过程中的晶体形态。使结晶形态控制在针状或粒状，避免了六角型或长柱型的结晶形态。
②微粒结晶过程中的柱状液体加入方式比一次性加入方式所制得的结晶粒径均匀。柱状液体加入方式100%结晶粒径在10微米以下。
③不需使用气流粉碎、剪切机等机械方式解决高硬度的块状物，导致部分微粒针状结晶体改变，及局部升温而产生的微粒理化性质变化。
④实现无氧、低温（80℃以下相比较降了1/2幅度）、高真空（200PA以下）、动态干燥（100PA～19999PA），达到晶形稳定、无氧化的效果。解除采用增加空气量（真空度机械表压显示-0.06MPa～-0.09 MPa）来传热、高温（130℃以上），过程中出现的物料氧化变，及存在的温度梯度与溶液浓度梯度的交叉而出现晶形的变化。
⑤物料松软，分散性强，消除产生的表面硬化、结硬块现象。制成的注射剂在灭菌后少有产生的亮点、亮块等长晶问题，提高成品率。
5 讨论
醋酸曲安奈德注射剂结合重结晶、干燥的创新技术，改变原药干燥后块状高硬度、晶体易长晶变异、高温后表面氧化对混悬注射剂成品质量有不良影响问题。在医药技术领域，先进的生产设备和生产工艺有助于降低生产成本、提高企业的经济效益，更好地推动国内药品升级，提高企业竞争力。
参考文献
[1]《药品生产质量管理规范》(2010年修订)
[2]《中华人民共和国药典》二部 2010版
④实现无氧、低温（80℃以下相比较降了1/2幅度）、高真空（200PA以下）、动态干燥（100PA～19999PA），达到晶形稳定、无氧化的效果。解除采用增加空气量（真空度机械表压显示-0.06MPa～-0.09 MPa）来传热、高温（130℃以上），过程中出现的物料氧化变，及存在的温度梯度与溶液浓度梯度的交叉而出现晶形的变化。
⑤物料松软，分散性强，消除产生的表面硬化、结硬块现象。制成的注射剂在灭菌后少有产生的亮点、亮块等长晶问题，提高成品率。
5 讨论
醋酸曲安奈德注射剂结合重结晶、干燥的创新技术，改变原药干燥后块状高硬度、晶体易长晶变异、高温后表面氧化对混悬注射剂成品质量有不良影响问题。在医药技术领域，先进的生产设备和生产工艺有助于降低生产成本、提高企业的经济效益，更好地推动国内药品升级，提高企业竞争力。
参考文献
[1]《药品生产质量管理规范》(2010年修订)
[2]《中华人民共和国药典》二部 2010版
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